Abordaje inicial de las Inmunodeficiencias Primarias Dra. med. Maria del Carmen Zarate Hernandez Dra. Barbara Elizondo Villarreal Agosto 5, 2015
Introducción Inmunodeficiencias primarias: Consisten en un grupo de enfermedades raras, en su mayoría genéticas por naturaleza, que comparten similitudes en que parte del sistema inmune no funciona o está incompleto. Los síntomas en general son una marcada vulnerabilidad aumentada a enfermedades o infecciones graves, daño a órganos y el mismo sistema inmune atacando las propias células. Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Introducción 50-83/100,000 US 6.3 millones alrededor del mundo. 6 millones fallecieron en 2013, menores de 5 años, por: pretérminos complicados, neumonía, asfixia neonatal, diarrea y malaria. La media de pacientes entre la primera visita al diagnóstico eventual de PID es de 9 meses a 4.7 años. Inaceptable: el tratamiento tardío con inmunoglobulina aumenta de manera considerable la morbimortalidad del paciente. Boyle JM, Buckley RH. Population prevalence of diagnosed primary immunodeficiency diseases in the United States. J Clin Immunol. 2007;27(5):497-502 Dra. Elizondo CRAIC Mty
Introducción México: Se desconoce la prevalencia Registro del Instituo Nacional de Pediatria INP 56 casos registrados desde 1970 a 2013 CRAIC: 3 casos HiperIgM IDCV HiperIgE Contreras-Verduzco FA y cols. Diagnostico oportuno de la inmunodeficiencia combinada graves SCID a traves del tamiz neonatal Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica, vol23, 2:Agosto 2014 Dra. Elizondo CRAIC Mty
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Immune Deficiency Foundation Survey (2007) Primary Immunodeficiency Diseases in America: The Third National Survey of Patients Dra. Elizondo CRAIC Mty
Introducción Más frecuente categorizado por defecto en el mecanismo inmune. Humoral o Ac Celular Combinadas Defectos en el sistema fagocítico Defectos del complemento. >50 %: deficiencias de anticuerpos de todas las inmunodeficiencias primarias (IDP) <1% deficiencias del complemento Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man Dra. Elizondo CRAIC Mty
International Union of Immunological Societies (IUIS) Expert Committee for Primary Immunodeficiency Inmunodeficiencias combinadas Inmunodeficiencias combinadas con características sindromáticas o asociadas Deficiencias predominantemente de anticuerpos Enfermedades por disregulación inmune Defectos congénitos en el número y/o función de los fagocitos Defectos en la inmunidad innata Síndromes autoinflamatorios Deficiencias del sistema del complemento Fenocopias de inmunodeficiencias primarias Al-Herz, Waleed et al, Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency, 2014, 5: 162 Dra. Elizondo CRAIC Mty
1. Inmunodeficiencias combinadas Incluyen inmunodeficiencias combinadas graves (SCIDS) y moderadas a nivel molecular descritas. Incluyen: Defectos genéticos con alteración en la vía de transmisión de señales Mutación en la cadena gamma Mecanismos reparadores de DNA anormales Desarrollo de células T y B Deficiencias de RAG1/ RAG2 Apoptosis linfocítica (defecto metabólico) Deficiencia de adenosina deaminasa Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
1. Inmunodeficiencias combinadas Inmunodeficiciencia combinada grave Síndrome de Wiskott Aldrich: Ataxia-Telangiectasia Inmunodeficiencia con enanismo de extremidades cortas/hipoplasia de cartílago-pelo Inmunodeficiencias con deficiencia enzimáticas Enfermedad del transplante contra huésped Síndrome de linfocitos escasos Síndrome de Omenn Disgénesis Síndrome de rotura de Nijmegen Hiper-IgE (HIESs) Dra. Elizondo CRAIC Mty
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2. Inmunodeficiencias combinadas con características sindrÓmicas Incluyen otras características clínicas que hacen acudir al medico previo a la manifestación del defecto inmune. Síndrome Wiskott-Aldrich Trombocitopenia, eccema, diarrea Defectos en la reparación de DNA Síndrome de ataxia-telangectasia Síndrome de Nijmegen Defectos del timo Síndrome de DiGeorge Síndrome hiper IgE Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
v Al-Herz, Waleed et al, Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency, 2014, 5: 162 Dra. Elizondo CRAIC Mty
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3. Deficiencias de predominio de Anticuerpos Categoría 1: Disminución grave en todos los isotipos de inmunoglobulinas asociada a una disminución importante en la cuenta de células B Agamaglobulinemia ligada al X Mutación del gen BTK Agamaglobulinemia recesiva autosómica 6 defectos genéticos Categoría 2: Disminución grave en al menos 2 isotipos Inmunodeficiencia común variable (CVID) Defecto genético desconocido Síndrome semejante a la inmunodeficiencia común variable Más de 12 defectos genéticos conocidos Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
3. Deficiencias de predominio de Anticuerpos Categoría 3: Debido a la transmisión anormal de señales Deficiencia de CD40 o CD40L IgG e IgA bajos con IgM bajos o normales. Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
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4. Enfermedades de disregulación inmune Amplia variedad de trastornos: A: Linfohistiositosis hemofagocítica familiar Disminución en la actividad de los NK y en la actividad citotóxica de las células T, que conduce a una mayor proliferación de linfocitos en respuesta a los desencadentantes virales. Sin hipopigmentación: Mutación perforina, UNC13D, Syntaxin11 y Munc18-2 Con hipopigmentación: Chediak-Higashi, Griscelli y el Síndrome Hermansky-Pudlak B) Síndromes linfoproliferativos B) Defectos genéticos de cel T reguladoras Mutaciones en el gen FOXP3 C) Síndrome autoinmune linfoproliferativos D) Disregulación inmune con colitis Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
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5. Defectos congénitos (numero o función o ambos) fagociticos A) Trastorno en la diferenciación mieloide, con neutropenia congénita grave Enfermedad de Kostmann Mutación HAX1 Neutropenia cíclica Mutación en la elastasa de neutrófilos (ELANE) B) Motilidad anormal en los neutrófilos por alteración en la adhesion a lo largo del endotelio vascular. Leucocitosis, periodontitis, pobre cicatrización de heridas. C) Enfermedad granulomatosa recesiva cronica Defecto en el estallido oxidativo respiratorio D) Defecto en la vía de transmisión de señales de los macrófagos y linfocitos Interferon Y e IL-12 Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
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6. Defectos en la inmunidad innata Defectos en los receptores germinales: Receptores tipo Toll Displasia ectodérmica anhidrótica ligada al X Mutación en la vía NEMO o TLR Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
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7. Trastornos autoinflamatorios Fiebres recurrentes Defectos de inflamación Fiebre mediterránea familiar Síndrome hiper IgD Síndrome autoinflamatorio familiar por frío Síndrome de Muckle Wells Enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal inicial Defectos no relacionados con el complejo de inflamación Deficiencia en el receptor antagonista IL1 Deficiencia en el receptor de necrosis tumoral Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
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8. Deficiencias del complemento Defectos en la via clásica, alterna y de unión de la lectina a la manosa. Fenotipo como resultado es amplio e incluye susceptibilidad a las bacterias encapsuladas y enfermedades autoinmunes, angioedema hereditario (deficiencia del inhibidor C1q) Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
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9. Fenocopias de enfermedades de inmunodeficiencias primarias Incluída en el IUIS 2014 Enfermedades similares a una inmunodeficiencia. Síndrome de poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis mucocutánea crónica-distrofia ectodérmica (APECED) Autoanticuerpos vs IL17 o IL22 Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Al-Herz, Waleed et al, Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency, 2014, 5: 162 Dra. Elizondo CRAIC Mty
Evaluación inicial Dra. Elizondo CRAIC Mty
Sospecha inicial La manifestación clínica principal de inmunodeficiencia es la susceptibilidad aumentada a la infección. De acuerdo al sistema u órgano afectado y las características del patógeno varían con el tipo de defecto inmunologico. Las enfermedades autoinmunes y malignidades se observan en una gran variedad de inmunodeficiencias. AHF nos brinda gran información, sobre todo en patrones hereditarios autosomicos recesivos, ligados a X. Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
N. meningitis Klebsiella Salmonella H. influenza S. pneumonia M. kansasii M. Avium M. Marinum Dra. Elizondo CRAIC Mty
Historia clínica Identificar el foco de infecciones Organismos identificados Respuesta al tratamiento Proceso infeccioso no infeccioso (alergia) Infección viral bacteriana Otros: defectos anatómicos, alergia, desórdenes metabólicos Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Jeffrey Modell Foundation (JMF) 1993 2 ó > en un año Dra. Elizondo CRAIC Mty
Jeffrey Modell Foundation (JMF) German Patients Organization for Primary Immunodeficiencies (DSAI) Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF) Objetivo: Utilidad de los tres scores vs Criterios de Duesseldorf Diseño: Prospectivo Pacientes: 210 px, 2010-2012, con sospecha de PID Dra. Elizondo CRAIC Mty
HC, APP, APPNP, AHF, PESO/TALLA BH completa, con diferencial VSG, PCR PB completo Ferritina, transferrina Panel de IG completo con subclases IGG Complemento (CH50, AP50, C3, C4 Títulos isohemoaglutininas Ac difteria y tétanos, VIH, neumococo Citometría de flujo y Combur 9 Medición: Dra. Elizondo CRAIC Mty
Jeffrey Modell Foundation (JMF) German Patients Organization for Primary Immunodeficiencies (DSAI) Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF) Criterios de Duesseldorf Dra. Elizondo CRAIC Mty
PID encontrada en 36 (17%) de los pacientes. Resultados: PID encontrada en 36 (17%) de los pacientes. JMF y DSAI sensibilidad inadecuada DSAI y AWMF especificidad insuficiente Criterios de Duesseldorf: 5 síntomas: linfopenia, OM >7, peso bajo, talla baja, falla en el crecimiento normal, neumonía >1. Hipogamaglobulinemia, falla de medro, alteración en el crecimiento, AB IV y abscesos. Jeffrey Modell Foundation (JMF) German Patients Organization for Primary Immunodeficiencies (DSAI) Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF) Criterios de Duesseldorf Dra. Elizondo CRAIC Mty
10 sintomas C-i: M. kansasii M. Avium M. Marinum a: n. gonorrea n. meningitidis 1-2: H. influenza S. pneumonia N. meningitis Klebsiella Salmonella 1-10: 1 o > algoritmos pueden ser considerados Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
2-2: Hipogamaglobulinemia profunda: IgG < 100 mg/dL nińos IgG <2-3/L adultos 2-4: Por defecto en la cel B Falla en la ayuda de cel T en la produccion de Ac Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X Trastorno por inmunodeficiencia de anticuerpos; Células B Síntomas de infecciones piógenas recurrentes que generalmente aparecen a los 5 a 6 meses de edad. IgG menor de 200 mg/dL, con ausencia de IgM, IgA, IgD e IgE. Ausencia de células B en sangre periférica. Respuesta satisfactoria al tratamiento con reemplazo de inmunoglobulinas. Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) 349-365. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Inmunodeficiencia común variable Trastorno por inmunodeficiencia de anticuerpos; Células B Infecciones piógenas recurrentes, con inicio a cualquier edad. Mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias. Cifras de inmunoglobulinas totales menores a 300 mg/dL, con un valor de IgG inferior a 250 mg/dL Cifras de células B generalmente normales. Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) 349-365. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Deficiencia selectiva de IgA Trastorno por inmunodeficiencia de anticuerpos; Células B Valor de IgA inferior a 2 mg/dL, con el resto de inmunoglobulinas normales o altas. Inmunidad mediada por células generalmente normales. Mayor incidencia de alergias, infecciones sinusales y pulmonares, enfermedades gastrointestinales y enfermedades autoinmunitarias. Ausencia de IgA en secreciones. Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) 349-365. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Deficiencia selectiva de subclases de IgG Trastorno por inmunodeficiencia de anticuerpos; Células B Valores normales de IgG total, pero con deficiencia de una o mas subclases de IgG. Inmunidad normal de células T. Infecciones bacterianas y respiratorias recurrentes. A veces se acompaña de inmunodeficiencias como deficiencia selectiva de IgA o ataxia-telangiectasia. Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) 349-365. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Sospecha defecto celular: micobacterias, salmonella 3-1 Sospecha defecto celular: micobacterias, salmonella 3-5 T: b, B: b: Sd. alinfociticos SCID Nivel molecular: defecto eje IL-12/IFN-y 3-8 T: b, B: a, NK: a : Sd. DiGeeorge 3-2 Diarrea cronica, falla de medro, infx oportunistas, rash LAB: Hipogamaglobulinemia Linfopenia Alinfocitosis Fenotipo por LAB 3-9: T: b, B: a, NK: b: Mutaciones cadena y: JAK3 e IL7RA XLP: Enf. linfoproliferativa ligada al X NEMO: Factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas. WAS: Wiskott-Aldrich 3-14: Considerar deficiencia de CD40L Dra. Elizondo CRAIC Mty
Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Síndrome de Wiskott-Aldrich Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B) Síndrome ligado al cromosoma X que consiste en eccema, infección piógena recurrente y trombocitopenia con volumen plaquetario bajo. Respuestas disminuidas de los anticuerpos a los antígenos polisacáridos bacterianos con valores bajos de IgM y altos de IgA e IgE. Disminución de la función de las células T con mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias y malignas. Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B), 375-389. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Ataxia-Telangiectasia Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B) Inicio clínico alrededor de los dos años de edad. Ataxia, telangiectasia e infección sinusal y pulmonar recurrente se presentan en el sindrome completo. Deficiencia selectiva de IgA, anergia cutánea y disminución de la función de la células T en la mayoría de los pacientes. Predisposición a cáncer, inclusive linfoma, leucemia y enfermedades malignas de las células epiteliales. Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B), 375-389. Dra. Elizondo CRAIC Mty
4-1: Infx:abscesos, inf bacterianas recurrentes, micosis graves, dermatitis, cordon umbilical, infx piel, fragilidad osea. LAB: neutropenia Normal Neutrofilia (defecto adhesion celular) 4-9: Chediak-Higashi: Defecto granular especifico: 4-9: HIES: sospecha clinica principalmente Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Enfermedad granulomatosa crónica Enfermedades por disfunción fagocítica Susceptibilidad a infección S. aureus, S. epidermidids, Serratia marcescens, Aspergillus. Inicio de los síntomas en edad preescolar; linfadenitis exudativa, hepatoesplenomegalia, neumonía, osteomielitis y abscesos. Diagnóstico se establece mediante el resultado anormal de la prueba de nitroazul de tetrazolio NBT o citometría de flujo. Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Enfermedades por disfunción fagocítica, 391-399 Dra. Elizondo CRAIC Mty
Sindrome de Job Hiperinmunoglobulinemia E Enfermedades por disfunción fagocítica Infecciones estafilocóccicas recurrentes de piel , tejidos subcutáneos, pulmones, vías respiratorias superiores y huesos. Fascies toscas Valores séricos IgE altos >2,000 UI/mL Eosinofilia sanguínea y tisular Defectos quimiotácticos intermitentes. Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Enfermedades por disfunción fagocítica, 391-399 Dra. Elizondo CRAIC Mty
CH50: ensayo complemento hemolitica total AH50: actividad hemolitica de la via alternativa 5-1: Enfermedades autoinmunes + infx bacterianas Infx Neiserria Inf recurrentes por encapsulados Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
6-3: Inmunodeficiencias leves- moderadas: SIGAD, IGGSD, SAD 6-2: XLA, ARA, CVID Tratamiento: TMO IVIG o SCIG Profilaxis antimicrobiana inmunizacion 6-6 Enf Granulomatosa Cronica: TMO Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B) Inicio de infecciones virales, bacterianas, micóticas o protozoarias antes de los 3 meses de edad. Formas ligadas al cromosoma X, autosómicas y esporádicas. Valores inmunoglobulinas bajos o ausentes. Inmunidad de células T y células B gravemente dañada. Transplante de células progenitoras es el tratamiento de elección. Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B), 375-389. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Diagnóstico molecular Establecer diagnóstico sin equivocación Consejo genético específico Planeación de embarazo a futuro o sus resultados Asociaciones fenotípicas-genotípicas Identificar candidatos para terapias específicas genéticas. Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005. Dra. Elizondo CRAIC Mty
Tamiz neonatal La SCID reúne criterios para ser considerada dentro de los programas universales de tamiz neonatal: Es mortal durante la infancia sin la reconstitución del sistema inmune Los pacientes cursan asintomáticos durante un breve periodo posterior al nacimiento. Se dispone de tratamientos efectivos. La intervención precoz cambia el pronóstico de los pacientes La prueba de tamiz puede detectar inmunodeficiencias graves. Contreras-Verudzco FA y cols. Diagnostico oportuno de la inmunodeficiencia combinada graves SCID a traves del tamiz neonatal Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica, vol23, 2:Agosto 2014 Dra. Elizondo CRAIC Mty
Tamiz neonatal TRECs: (T cell receptor gene excision circles) los círculos de escisión del receptor de T son subproductos del rearreglo de los genes del receptor de los linfocitos T en desarrollo y estos pueden ser detectados mediante el análisis de ADN, de los linfocitos de sangre periférica y por medio de gotas de sangre seca en las tarjetas de Guthrie. Técnica: Reacción en cadena de polimerasa. México: Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias UIID del Instituto Nacional de Pediatría: Hasta mayo 2014 se han analizado 1,161 muestras con una media de 388 TREC/uL y dos muestras de pacientes con datos clínicos de SCID con valores de 1.2 y 7 TREC/uL. Contreras-Verudzco FA y cols. Diagnostico oportuno de la inmunodeficiencia combinada graves SCID a traves del tamiz neonatal Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica, vol23, 2:Agosto 2014 Dra. Elizondo CRAIC Mty
Conclusiones Pacientes con sospecha de inmunodeficiencia, requiere la evaluación del inmunólogo experto. Siempre que sea posible, evaluar al paciente en sospecha a nivel molecular. Diagnóstico debe de ser rápido, posible, para prevenir o iniciar tratamiento de reemplazo, antibioticoterapia o tratamiento profiláctico. Más de 250 trastornos genéticos descritos identificados. Síndromes inespecíficos por describir. Gracias Dra. Elizondo CRAIC Mty