“Análisis de supervivencia y costos de atención en cohorte retrospectiva de pacientes con cáncer de mama en el IMSS, Centro Médico Nacional Siglo XXI 2003-2008” Abril del 2009

ANÁLISIS DE EXPEDIENTES

Metodología I Estudio analítico para identificar la respuesta al tratamiento multimodal de los pacientes con cáncer de mama; estimar los factores de riesgo para supervivencia y tiempo libre de enfermedad y estimar los costos de atención.

Metodología II Criterios de exclusión Registros de pacientes atendidos antes del año 2003. Registros incompletos, ilegibles o inconsistentes con el diagnóstico de cáncer de mama.   Los registros de pacientes con pérdidas durante el seguimiento en los que no se cuente con la última fecha de consulta o no pueda corroborarse el estado de vivo o muerto a través de las llamadas telefónicas.

TIPO DE MUESTREO Debido a que el estudio contempla un análisis de supervivencia, se eligió un tipo de muestreo apropiado para que se midan las diferencias en curvas de supervivencia. Por lo cual ya no es necesario un muestreo estratificado, ya que éste solo contempla las proporciones.

Muestreo Para detectar diferencias en curvas de supervivencia: n = kd____  j=1k P Ej d = número total de fallas requerido k el número de grupos a comparar P Ej la probabilidad esperada acumulada para cada grupo j al final del ensayo. Muestra total de 345 individuos, tomando en cuenta 4 grupos (estadios), alfa del 5% y una potencia del 90%. Considerando el análisis preliminar se capturó un 13% más de información 397 registros.

Distribución porcentual por estadio de la enfermedad % I 25 6.41% II 150 38.46 160 41.03 IV 54 13.85 SD 1 0.26

Metodología III Uso de SPSS v15 Análisis de distribución estadística: tiempo de fallo (Supervivencia y tiempo libre de enfermedad) por Kaplan-Meyer. Prueba de long rank para determinar diferencia estadísticamente significativa. Modelo de riesgos proporcionales de Cox para variables predictoras de supervivencia y TLE. Nivel de significancia 95% (p<0.05).

Metodología IV Para la captura de las variables a analizar se creó una máscara de captura con criterios acordados conjuntamente con los médicos del CMSSXI y el laboratorio. Se capacitó a 4 personas durante una semana para estandarizar el procedimiento de medición. Se realizó una prueba de captura y se restableció el mejor método para captar la información. Estado fallecido o vivo se corroboró por medio de llamadas telefónicas (Guía de procedimiento para obtener la información/capacitación a una psicóloga).

Categoría de análisis de la variable Variables clínicas Categoría de análisis de la variable Tipo de variable Medidas de registro Dependientes Cuantitativas Tiempo de Supervivencia Tiempo de recaída Independientes Cualitativas Estadio clínico de la enfermedad Tipo o esquema de tratamiento Sexo Premenopausia y post-menopausia Clasificación TNM Sitio de metástasis Lugar de diagnóstico Sitio de cirugía Tipo y finalidad de la mastectomía: Radical, conservadora o de limpieza. Tipo histológico de la tumoración: Ductal, lobulillar, mixto, otro. Grado de diferenciación, permeación vascular o ruptura capsular del tumor* Intención del tratamiento: Neoadyuvante, adyuvante o paliativa Tipo de tratamiento recibido: Neoadyuvante, adyuvante paliativa y/ó radioterapia Finalización de tratamiento Utilización de hormonoterapia y motivos de cambio o suspensión Sitio de recaída Edad del paciente Número de ciclos de tratamiento Número de ganglios afectados Receptores estrogénicos, p53 y HER-2 Unidades de radioterapia Número de ciclos por tipo de tratamiento recibido Grado de toxicidad por tratamiento recibido: Hematológica, Gastrointestinal o síndrome mano-pie

Variables de costos Tipo de variables Variables Cuantitativa Tipo de tratamiento, dosis y ciclos de medicamento Procedimiento de biopsia Tipo de Cirugía: número Hospitalización por toxicidad en piso Hospitalización por toxicidad en la unidad de cuidados intensivos Hospitalización por otros motivos Tipo de tratamiento y ciclos Número de Estudios realizados: Ultrasonido Radiografía: Mastografía, Tórax, abdomen, cráneo Medicina nuclear: GGO y Fracción de eyección ventricular Realización de pruebas inmunohistoquímicas y de receptores hormonales y p53

VARIABLES ASOCIADAS CON LA SUPERVIVENCIA

Variable Tiempo de supervivencia* Resultados Variable Tiempo de supervivencia* P Sexo 0.054** Edad en años 0.83 Estadio <0.01*** Recibió tratamiento Tipo de Tratamiento Finalizó tratamiento Adyuvante Sitio de recaída local y a distancia Ambas <0.01*** *Calculado a 48 meses **Valor cercano a la diferencia estadística ***Para las variables en las que el valor P es menor a 0.05, existe una diferencia significativa en la supervivencia entre sus diferentes subgrupos 13

Función de supervivencia GENERAL Supervivencia acumulada

Estadio de la enfermedad Se volvió a verificar los estadios reportados en la base y se obtuvieron los mismos resultados. 15

Intención del tratamiento otorgado Nota: Tomar más en cuenta los casos en los que no se tiene una “n” tan pequeña Se consideró importante introducir las observaciones en las cuales el paciente no recibió tratamiento para comparar la curva de supervivencia con aquellas en las que el paciente sí recibió algún tipo de tratamiento según la intención. Además se incorporaron las diferentes posibilidades de esta variable para tomar en cuenta a todos los pacientes. 16

Recaídas Pacientes con recaída n: 127 Pacientes sin recaída n: 263 Sitio de 1era recaída n(127) Proporción A distancia 57 44.88% Local y a distancia 44 34.65% Local 26 20.47% Pacientes con recaída n: 127 Pacientes sin recaída n: 263

Sitio de recaída LOCAL Nota: Tomar más en cuenta los casos en los que no se tiene una “n” tan pequeña 18

Sitio de recaída A DISTANCIA Nota: Tomar más en cuenta los casos en los que no se tiene una “n” tan pequeña 19

TIEMPO LIBRE DE LA ENFERMEDAD (TLE)

Variable Tiempo Libre de Enfermedad* Resultados Variable Tiempo Libre de Enfermedad* P Sexo 0.41 Edad en años 0.63 Estadio <0.01** Recibió tratamiento 0.013** Tipo de Tratamiento Finalizó tratamiento Adyuvante y neoadyuvante 0.021 y <0.01** Sitio de recaída local y a distancia Ambas <0.01** *Calculado a 47 meses **Para las variables en las que el valor P es menor a 0.05, existe una diferencia significativa en la supervivencia entre sus diferentes subgrupos. 21

Tiempo libre de enfermedad GENERAL 22

TLE por estadio: IV Se puede tener pacientes en estadio IV con TLE, no todos los que están en estadio IV están progresando.

Intención de tratamiento Tx adyuvante Tx Adyuvante y Neoadyuvante Paliativo

Sitio de recaída

Sitio de recaída LOCAL Mejor pronóstico si no hay recaída identificada. Ganglio ipsi o contralateral. Recaída en ambas mama ó mama contralateral.

Sitio de recaída a DISTANCIA Mejor pronóstico si no hay recaída a distancia. 2do lugar Hueso y pulmón. Peor pronóstico en SNC.

Tiempo libre de enfermedad – Analisis de supervivencia Posibilidad de realizar una prueba para ver diferencia significativa en el TLE entre los resultados de cada marcador: Únicamente para receptores de estrógenos y de progesterona, debido a que en Her2 el 71% y en P53 el 89% de los resultados no son "conocidos". 28

Correlación entre marcadores y recaída Se puede hacer una prueba de independencia entre cada marcador y recaída local, a distancia y local y distancia. Se debe tomar en cuenta que: 61% de resultados en marcadores con recaída son "desconocidos“. Los resultados solo darían parte de la información que se requiere, es decir, puede ser que no se pueda concluir algo con certeza. 29

Modelos de Cox: Supervivencia

VARIABLES PRONÓSTICAS EN CONJUNTO Estimación de riesgos Modelo UNIVARIADO Modelo MULTIVARIADO VARIABLES PRONÓSTICO RAZÓN DE RIESGOS IC95% ESTADIO IV 3.403 2.253-5.141 LUGAR DE DIAGNÓSTICO HGZ 1.826 1.172-2.845 GRADO DE DIFERENCIACIÓN III 1.930 1.174-3.175 INTENCIÓN DE TRATAMIENTO Paliativo 2.516 1.325-4.778 Adyuvante 0.375 0.251-0.562 SITIO DE RECAÍDA LOCAL Mama Ipsilateral 3.214 2.151-4.802 RECAÍDA A DISTANCIA Sistema Nervioso Central 3.098 1.133-8.469 Hígado 2.379 1.375-4.116 HOSPITALIZACIÓN POR CAUSA AJENA A QUIMIOTERAPIA Progresión de Enfermedad 1.616 1.353-1.931 Cirugías 0.461 0.294-0.722 VARIABLES PRONÓSTICAS EN CONJUNTO RAZÓN DE RIESGOS IC95% Recaída en Sistema NC 3.765 1.351-10.488 Estadio IV 2.520 1.553-4.088 Lugar de Dx HGZ 2.361 1.494-3.731 Recaída en Mama Ipsilateral 2.156 1.321-3.521 Grado de Diferenciación III 2.0 1.211-3.302 Hospitalización por Progresión de Enfermedad 1.274 1.082-1.502

Modelos de Cox: Tiempo libre de la enfermedad

Estimación de riesgos Modelo MULTIVARIADO Modelo UNIVARIADO VARIABLES PRONÓSTICAS POR SEPARADO RAZÓN DE RIESGOS IC95% ESTADIO IV 8.389 4.725-14.896 III 2.130 1.289-3.520 RECEPTORES DE PROGESTERONA Negativo 1.668 1.083-2.569 INTENCIÓN DEL TRATAMIENTO Paliativo 7.055 3.865-12.879 SITIOS DE RECAÍDA LOCAL Mama Ipsilateral 6.177 4.092-9.325 Mama Contralateral 3.244 1.643-6.404 SITIOS DE RECAÍDA A DISTANCIA Hígado 5.478 3.064-9.794 Sistema Nervioso Central 4.845 2.151-10.910 Otros 3.141 1.749-5.642 Hueso 2.514 1.611-3.922 Pulmón 2.051 1.217-3.456 HOSPITALIZACIÓN RELACIONADA A TOXICIDAD Piso 3.0 1.743-5.165 Uci 0.009 0.001-0.149 HOSPITALIZACIÓN POR CAUSA AJENA A QT Progresión de Enfermedad 1.620 1.434-1.830 VARIABLES PRONÓSTICAS EN CONJUNTO RAZÓN DE RIESGOS IC95% Ganglios afectados de 4 a 9 1.835 1.122-3.002 Tratamiento Paliativo 2.835 1.379-5.832 Recaída en Mama Ipsilateral 3.634 2.230-5.922 Recaída en Mama Contralateral 6.392 3.077-13.280 Recaída en Hígado 5.152 2.868-9.254 Recaída en Hueso 3.089 1.984-4.811 Recaída en Sistema NC 5.507 2.401-12.632 Hospitalización por Progresión de Enfermedad 1.292 1.094-1.526

Metodología para estimación de Costos

Costeo El costeo se realizó desde la perspectiva de la Institución Prestadora de Servicios de Salud (IMSS). Por lo tanto únicamente se incluyeron los costos médicos directos de los pacientes, dejándose de lado los costos médicos indirectos y los costos asociados a la pérdida de productividad.

Costeo Los costos médicos directos comprenden: Medicamentos (Quimioterapia). Sesiones de Radioterapia. Interconsultas. Sesiones de Quimioterapia. Cirugías. Exámenes de laboratorio y gabinete. Procedimientos Especiales. Días de Hospitalización.

Costeo Debido a que el periodo de seguimiento en la revisión de expedientes de los pacientes en algunos casos supera el año, se utilizó una tasa de descuento del 5% sobre los costos cuando aplicaba. Finalmente, los costos son reportados en pesos mexicanos del 2008.

Resultados de Costos Pendientes hasta que no se encuentren de forma explicita los tratamientos en la base Correspondiente a revisión de expedientes de la muestra

Pend Memo y león lo van a ver Adyuvancia Neoadyuvancia 1rea Línea   4EPI/CFA 1 0.9% ANASTROZOL 4 1.5% 4EPI/PACLITAXEL 2 1.7% CMF 24 8.9% CFA/EPI DESC 0.4% CFA/ORAL DOCETAXEL 58 21.5% DOCETAXEL-CBP DOCETAXEL/EPIRRUBICINA DOXORUBICINA DOCETAXEL/FILGASTRIN EC 3 1.1% EC/FILGASTRIN FAC FAC/FEC 0.7% FEC 90 78.3% 152 56.3% GEMCITABINE/DOCETAXEL LETROZOL GENCITABINE/DOCETAXEL NO ACEPTA PACLITAXEL PACLITACEL TAC PACLITACEL/4EPI TAMOXIFENO 12 4.4% TFU TAXANOS TMX 2.6% VINORELBINE IV 270 VEC 115 2da Línea ANTRACICLINA 5.0% 5.6% CAPECITABINE 11.1% 10 50.0% DOCETAXEL/CARBOPLATINO 15.0% EPIRRUBICINA-DOCETAXEL 10.0% GOSERELINE 16.7% PACLITAXEL-CAPECITABINE PACLITAXEL/TRASTUZUMAB TAXOTERE 20 TAXOTERE/CBP TRASTUZUMAB ZOMETA 18 Identificar las dosis, frecuencias , numero de aplicaciones y ciclos de :Letrozol, TAMOXIFENO, Doxorubicina, Vinorelbine, TAXOTERE, TMX, VEC,Gosereline, CFA, CARBOPLATINO, ZOMETA, CBP, TRASTUZUMAB y Filgastrim

Pendientes nuevos HRPP EN ANALISIS DE COSTOS ( NUEVO) Cuando los pacientes recaen y tienen ciclos extras se vuelven muy costosos el cliente desea que se haga el seguimiento a esos pacientes y ver cuanto cuestan (a lo mejor por medio de número de ciclos)