Dr. Lluís Mont Girbau Hospital Clínic Barcelona The X-VERT Trial: A comparison of Oral Rivaroxaban once daily with dose-adjusted Vitamin K Antagonists in patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation undergoing Elective Cardioversion Dr. Lluís Mont Girbau Hospital Clínic Barcelona

RIVAROXABAN en CARDIOVERSIÓN: Estudio X-VERT Abreviatura X-VeRT, eXplorar la eficacia y la seguridad de la administración de RIVAROXABAN oral una vez al día para la prevención de acontecimientos caRdiovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular programados para cardioversión

Riesgo embólico en Cardioversión Las guías actuales recomiendan anticoagulación suficiente antes y después de la cardioversión para pacientes con FA1,2. Riesgo perioperatorio del 1 % de acontecimientos tromboembólicos con AVK3 Sin la anticoagulación adecuada, el riesgo perioperatorio de tromboembolia con la cardioversión es del 5 %-7 %4 Se dispone aún de datos limitados respecto al uso de los Nuevos Anticoagulantes Orales en la CV Abreviaturas ACO, anticoagulante oral; AVK, antagonista de la vitamina K; FA, fibrilación auricular Referencias Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429 January CT et al. J Am Coll Cardiol 2014;14:1740–1749 Gallagher et al. J Am Coll Cardiol 2002;4:926–933 Stellbrink C et al. Circulation 2004;09:997–1003 Piccini JP et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:1998–2006 1. Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429; 2. January CT et al. J Am Coll Cardiol 2014;14:1740–1749; 3. Gallagher M et al. J Am Coll Cardiol 2002;4:926–9333; 4. Stellbrink C et al. Circulation 2004;109:997–1003; 5. Piccini JP et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:1998–2006

Dabigatran en Cardioversión: post-hoc análisis del estudio RELY 1270 pts sometidos a CV eléctrica 647 D 110 672 D150 664 warfarin Ictus o embolismo sistémico 0.8% 0.3% 0.6% Sangrado Mayor 1.7% Nagarakanti et al Circulation. 2011;123:131

Apixaban en cardioversión eléctrica Apixaban en cardioversión eléctrica. Post-hoc análisis estudio ARISTOTLE Flaker G et al. Am Coll Cardiol 2014;63:1082

ROCKET AF cardioversión en contexto La cardioversión programada fue un criterio de exclusión en ROCKET AF1,2 Más de 14,264 pacientes incluidos, 285 sometidos a cardioversión 143 pacientes se les realizó cardioversión eléctrica y a 142 pacientes cardioversión farmacológica Abbreviation SE, systemic embolism References Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 Piccini JP et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:1998–2006 1. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891; 2. Piccini JP et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:1998–2006

ROCKET AF cardioversión en contexto Las tasas brutas de ictus y muerte aumentaron en los primeros 30 días después de la cardioversión2. Los resultados a largo plazo (>30 días) no fueron estadísticamente diferentes antes y después de la cardioversión2. Las incidencias de ictus o ES (1,88 % frente al 1,86 %) y muerte (1,88 % frente al 3,73 %) fueron similares en los grupos tratados con rivaroxaban y warfarina2. Abreviatura ES, embolia sistémica Referencias Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 Piccini JP et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:1998–2006 1. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891; 2. Piccini JP et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:1998–2006

X-VeRT: objetivos del estudio EXplorar la eficacia y la seguridad de la administración de riVaroxaban oral una vez al día para la prevención de acontecimientos caRdiovasculares en pacienTes con fibrilación auricular no valvular programados para cardioversión Abreviaturas AVK, antagonista de la vitamina K; FA, fibrilación auricular

X-VeRT Rivaroxaban 20 mg una vez al día Primera dosis: 4 horas antes de la CV Reducción de dosis a 15 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min) Al menos un 80 % cumplimiento antes de la cardioversión diferida Abreviaturas ACO, anticoagulante oral; AVK, antagonista de la vitamina K; CrCl, aclaramiento de creatinina; INR, cociente internacional normalizado (international normalized ratio) Referencias Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652 www.clinicaltrials.gov. NCT01674647 1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652; 2. www.clinicaltrials.gov. NCT01674647

X-VeRT: tratamiento del estudio Rivaroxaban 20 mg una vez al día La primera dosis debía iniciarse al menos 4 horas antes de la cardioversión (pacientes sin experiencia/no tratados con ACO) Reducción de la dosis a 15 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min) Cumplimiento de al menos un 80 % antes de la cardioversión en el grupo de cardioversión diferida Abreviaturas ACO, anticoagulante oral; AVK, antagonista de la vitamina K; CrCl, aclaramiento de creatinina; INR, cociente internacional normalizado (international normalized ratio) Referencias Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652 www.clinicaltrials.gov. NCT01674647 1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652; 2. www.clinicaltrials.gov. NCT01674647

X-VeRT AVK INR objetivo 2,5 (rango 2,0-3,0) Monitorización semanal durante el periodo de de estudio Se realizaron 3 mediciones consecutivas del INR >2,0 antes de la cardioversión Abreviaturas ACO, anticoagulante oral; AVK, antagonista de la vitamina K; CrCl, aclaramiento de creatinina; INR, cociente internacional normalizado (international normalized ratio) Referencias Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652 www.clinicaltrials.gov. NCT01674647 1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652; 2. www.clinicaltrials.gov. NCT01674647

X-VeRT: tratamiento del estudio AVK con INR objetivo 2,5 (rango 2,0-3,0) Tipo de AVK de acuerdo con las prácticas de tratamiento locales Monitorización semanal del INR necesaria durante todo el estudio para garantizar que se encontraba dentro del rango objetivo Tres mediciones semanales consecutivas del INR >2,0 antes de la cardioversión Abreviaturas ACO, anticoagulante oral; AVK, antagonista de la vitamina K; CrCl, aclaramiento de creatinina; INR, cociente internacional normalizado (international normalized ratio) Referencias Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652 www.clinicaltrials.gov. NCT01674647 1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652; 2. www.clinicaltrials.gov. NCT01674647

Criterios de inclusión: Diseño: estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y multicéntrico Criterios de inclusión: Edad ≥18 años, FA no valvular de >48 h programada para cardioversión Abreviaturas A, aleatorización; ACO, anticoagulante oral; AVK, antagonista de la vitamina K; ETE, ecocardiograma tansesofágico; FA, fibrilación auricular; INR, cociente internacional normalizado (international normalized ratio); 1 v/d, una vez al día Referencias Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652 www.clinicaltrials.gov. NCT01674647

Criterios de inclusión: Diseño: estudio aleatorizado, abierto, con grupos paralelos, controlado con tratamiento activo, multicéntrico Criterios de inclusión: Edad ≥18 años, FA no valvular de >48 h de duración o de duración desconocida, programados para cardioversión 1-5 días A Rivaroxaban 20 mg 1 v/d* AVK 2:1 ≥21 días (máx. 56 días) 42 días Rivaroxaban 20 mg 1 v/d* AVK Fin del tratamiento del estudio Precoz# Cardioversión Estrategia de cardioversión 30 días de seguimiento ACO Abreviaturas A, aleatorización; ACO, anticoagulante oral; AVK, antagonista de la vitamina K; ETE, ecocardiograma tansesofágico; FA, fibrilación auricular; INR, cociente internacional normalizado (international normalized ratio); 1 v/d, una vez al día Referencias Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652 www.clinicaltrials.gov. NCT01674647 Diferida Cardioversión *15 mg si CrCl 30-49 ml/min; AVK con INR 2,0-3,0; # recomendado por protocolo solo si anticoagulación adecuada o ETE inmediato Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652; www.clinicaltrials.gov. NCT01674647

X-VeRT: criterios principales de valoración Criterios principales de valoración de la eficacia1 Criterio principal de valoración de la seguridad1 Una combinación de: Ictus y AIT Embolia sistémica fuera del SNC Infarto de miocardio Muerte cardiovascular Hemorragia mayor (definición de la ISTH)2 Criterios de acontecimientos hemorrágicos mayores de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia Hemorragia clínicamente evidente asociada a: Descenso de la hemoglobina de 2 g/dl o más, o Transfusión de 2 o más unidades de concentrado de eritrocitos o sangre o Hemorragia en una localización anatómica crítica: intracraneal, intraespinal, intraocular, pericárdica, intraarticular, intramuscular con un síndrome compartimental o retroperitoneal Hemorragia mortal Abreviaturas AIT, ataque isquémico transitorio; ISTH, Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (International Society on Thrombosis and Haemostasis); SNC, sistema nervioso central Referencias Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 Schulman S et al. J Thromb Haemost 2005;3:692–694 Todos los criterios de valoración adjudicados por un Comité de Criterios de Valoración Clínicos ciegos a la asignación del tratamiento 1. Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367; 2. Schulman S et al. J Thromb Haemost 2005;3:692–694

X-VeRT: población de estudio Población ITTm (grupo de análisis primario) Randomizados (N = 1.504) Población ITT Rivaroxaban (n = 1.002) Rivaroxaban (n = 978) AVK (n = 502) AVK (n = 492) Rivaroxaban (n = 988) AVK (n = 499) Población de seguridad Seleccionados (N = 1.584) Excluidos (n = 80) Fracasos de selección (n = 71) Retirada por parte del paciente 2 (n = 7) Acontecimiento adverso (n = 2) 2:1 Abreviaturas AI, aurícula izquierda; AVK, antagonista de la vitamina K; ITT, intención de tratar; ITTm, intención de tratar modificada; OI, orejuela izquierda Referencias Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 Cappato R. The X-VeRT trial: A comparison of oral rivaroxaban once daily with dose-adjusted vitamin K antagonists in patients with nonvalvular atrial fibrillation undergoing elective cardioversion. Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología, 30 de agosto-3 de septiembre de 2014, Barcelona, España. Presentación oral 4945

X-VeRT: características demográficas basales Rivaroxaban (n=1,002) VKA (n=502) Total (N=1,504) Edad, media (DE), años 64.9 (10.6) 64.7 (10.5) 64.9 (10.5) Sexo Femenino, % 27.4 26.9 27.3 CHADS2 score, media (DE) 1.3 (1.0) 1.4 (1.0) 1.4 (1.1) CHA2DS2VASc score, media (DE) 2.3 (1.6) Hipertensión, % 65.0 68.7 66.2 Insuficiencia cardiaca congestiva, % 19.7 14.9 18.1 Ictus previo/AIT o ES, % 6.7 9.8 7.7 Diabetes mellitus, % 20.3 20.5 Tipo de FA, %* Diagnóstico por primera vez 23.8 21.1 22.9 Paroxística 17.2 22.7 19.0 Persistente 55.9 50.0 53.9 Persistente de larga duración 3.0 5.2 3.7 Las características demográficas basales estuvieron bien balanceadas y ambos grupos de tratamiento fueron similares La edad media fue de 65 años y el CHADS2 score medio fue de 1.4 Cerca del 66% de los pacientes tenían hipertensión; 23% habían sido diagnosticados por 1ª vez de FA y el 54% tenían FA persistente Abreviaturas AIT, ataque isquémico transitorio; AVK, antagonista de la vitamina K; CHADS2, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad (≥75 años), diabetes mellitus, ictus/atque isquémico transitorio; CHA2DS2VASc, insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción ventricular izquierda, hipertensión, edad ≥75 años, diabetes mellitus, ictus/ataque isquémico transitorio/tromboembolia, vasculopatía (infarto de miocardio o placa aórtica previos), edad 65-74 años, categoría de sexo (mujeres); DE, desviación estándar; ES, embolia sistémica; ITT, intención de tratar Referencias Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

X-VeRT: criterios principales de valoración de la eficacia Rivaroxaban (N = 978) AVK (N = 492) Cociente de riesgos (IC del 95 %) % n* Criterio principal de valoración de la eficacia 0,51 5 1,02 0,50 (0,15-1,73) Ictus 0,20 2 0,41 Ictus hemorrágico Ictus isquémico AIT ES fuera del SNC 1 IM 0,10 Muerte cardiovascular 4 Abreviaturas AIT, ataque isquémico transitorio; AVK, antagonista de la vitamina K; ES, embolia sistémica; IC, intervalo de confianza; IM, infarto de miocardio; ITTm, intención de tratar modificada; SNC, sistema nervioso central Referencia Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 *Número de pacientes con acontecimientos; los pacientes pueden haber presentado más de un acontecimiento primario de eficacia Población ITTm Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

X-VeRT: criterios principales de valoración de la seguridad Rivaroxaban (N = 988) AVK (N = 499) Cociente de riesgos (IC del 95 %) % n* Hemorragia mayor 0,61 6 0,80 4 0,76 (0,21-2,67) Mortal 0,1 1 0,4 2 Hemorragia en localización anatómica crítica 0,2 0,6 3 Hemorragia intracraneal Descenso de Hb ≥2 g/dl Transfusión de ≥2 unidades de concentrado de eritrocitos o sangre 0,3 Abreviaturas AVK, antagonista de la vitamina K; Hb, hemoglobina; IC, intervalo de confianza Referencia Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 *Número de pacientes con acontecimientos; los pacientes pueden haber presentado más de un acontecimiento primario de seguridad Población de seguridad Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

X-VeRT: tiempo hasta la cardioversión por estrategia de cardioversión Mediana de tiempo hasta la cardioversión Días 20 40 60 80 100 Precoz Diferida p = 0,628 p <0,001 Rivaroxaban AVK Pacientes (%) 30 días 22 días Abreviaturas AVK, antagonista de la vitamina K; INR, cociente internacional normalizado (international normalized ratio) Referencia Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

X-VeRT: tiempo hasta la cardioversión por estrategia de cardioversión Pacientes cardiovertidos según programación* p <0,001 1 paciente con anticoagulación inadecuada 95 pacientes con anticoagulación inadecuada Pacientes (%) Abreviaturas AVK, antagonista de la vitamina K; INR, cociente internacional normalizado (international normalized ratio) Referencia Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 Cardioversión diferida Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

Sumario X-VeRT es el primer estudio prospectivo y aleatorizado que se ha completado de un Nuevo Anticoagulante Oral en pacientes con FA no valvular sometidos a cardioversión No hubo diferencias en los end-points de eficacia respecto a AVK No hubo diferencias en sangrado mayor Rivaroxaban acortó el tiempo hasta la cardioversión en comparación con AVK. Tanto en la cardioversión temprana como en la diferida Abreviaturas ACO, anticoagulante oral; AVK, antagonista de la vitamina K; FA, fibrilación auricular Referencias Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 Cappato R. The X-VeRT trial: A comparison of oral rivaroxaban once daily with dose-adjusted vitamin K antagonists in patients with nonvalvular atrial fibrillation undergoing elective cardioversion. Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología, 30 de agosto-3 de septiembre de 2014, Barcelona, España. Presentación oral 4945 Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367; Cappato R. Congreso ESC 2014. Presentación oral 4945

Resultados del estudio X-VeRT: resumen Primer estudio aleatorizado prospectivo completado con un nuevo ACO en pacientes con FA sometidos a cardioversión electiva. Incidencia baja y similar de acontecimientos de los criterios principales de valoración de la eficacia entre los grupos de tratamiento. Incidencia similar de hemorragia mayor. El tiempo hasta la cardioversión fue similar (estrategia precoz) o significativamente más corto (estrategia diferida) con rivaroxaban en comparación con AVK. Abreviaturas ACO, anticoagulante oral; AVK, antagonista de la vitamina K; FA, fibrilación auricular Referencias Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 Cappato R. The X-VeRT trial: A comparison of oral rivaroxaban once daily with dose-adjusted vitamin K antagonists in patients with nonvalvular atrial fibrillation undergoing elective cardioversion. Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología, 30 de agosto-3 de septiembre de 2014, Barcelona, España. Presentación oral 4945 Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367; Cappato R. Congreso ESC 2014. Presentación oral 4945

Resultados del estudio X-VeRT: conclusiones La administración oral de rivaroxaban 20 mg una vez al día parece una alternativa segura y eficaz a los AVK y permite una cardioversión electiva rápida en pacientes con FA. Abreviaturas AVK, antagonista de la vitamina K; FA, fibrilación auricular Referencia Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

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