Osteoporosis secundaria Dra. Diana González JEN 2014 MAUTALEN Salud e investigación

Osteoporosis primaria: asociada a menopausia y envejecimiento Osteoporosis: Disminución de la DMO Alteración de la microarquitectura Aumento de fracturas Osteoporosis secundaria *: otro factor causal acelera o agrava la enfermedad. Incluye enfermedades, uso de drogas, deficiencias que conducen a una disminución de la DMO y/o calidad ósea y aumenta el riesgo de fracturas *SECOB: causas de osteoporosis secundaria y otras enfermedades óseas Bours S. et al Current opinion in Rheumatology, 2014

Causas de osteoporosis secundaria y otras enfermedades óseas (SECOBs) Pueden encontrarse en pacientes con fractura clínica reciente independientemente de la DMO La prevalencia de SECOBs en pacientes con osteoporosis y con fractura clínica reciente es elevada (26.5%) y pueden identificarse más de una causa de SECOB en el mismo paciente Debería enfocarse la búsqueda sistemática de causas de SECOBs en pacientes con osteoporosis o con fractura cuyo tratamiento puede tener influencia sobre la DMO y riesgo de fractura

Bours S Current opinion Rheumatology 2014

Incidencia de Osteoporosis secundaria 664 mujeres con diagnóstico reciente de osteoporosis: El 54 % tenían causas secundarias identificables en la historia clínica CAUSAS Glucocorticoides 36.3 % Hipertiroidismo 6.2 % Fallo ovárico precoz 21.4 % Anticonvulsivantes 5.4 % Pérdida de peso 10.4 % Artritis reumatoidea 5.1 % Alcoholismo 9.6 % Hiperparatiroidismo Enfermedad hepática Malabsorción intest 3.9 % inmovilización 9.3 % Otras enf. óseas metabólicas 3.4 % Quimioterapia 7.6 % medicamentos 3.1 % Tannenbaum C. JCEM 2002

Incidencia de osteoporosis secundaria 173 sin antecedentes con estudio de laboratorio: Ca, Ps, vit D, PTH,CaU, hemograma, hepatograma, proteinograma, TSH (si recibían hormonas tiroideas) 55 ( 32 %) tenían causas ocultas: hipercalciuria 17 10 % malabsorción 14 (8 %) hiperparatiroidismo 12 (7 %) Deficiencia de vit D (<12 ng/ml) 7 (4 %) Insuficiencia de vit D (< 20 ng/ml) (20 %) hipertiroidismo 4 (2 %) misceláneas 2 (1 %) Tannenbaum C. JCEM 2002

Caso 1 CL, mujer 51 años Motivo de consulta (2003): osteopenia Antecedentes personales: Sin hijos. Sin consumo de alcohol ni tabaco. menopausia 47 años , con irregularidades desde los 43 años por lo cual recibió THR x 3 años. Por hallazgo de hipovitaminosis D recibía calcio 1g/día y vit D2 2400 U/día desde hacía un año. Había hecho consulta con gastroenterólogo quien descartó EC. Antecedentes familiares: madre con osteoporosis (Fx húmero)

Densitometrías óseas: 45 años 48 años 50 años 51 años L2-L4 (g/cm2) 1.031 0.953 0.922 0.870 CF der 0.977 0.895 0.884 FT der 1.001 0.894 0.865 Laboratorio: (hemograma y proteinograma normales) fecha Tto Ca Ca++ Ps PTH 25OHD FAO CaU (mg/24h) (8.9-10.4) (4.104.85) (2.64.4) (10-65) (30-60) (30-95) (80-250) 2002 --- 9.1 83 11 97 45 05/2003 Ca+vitD 9.6 3.0 75 34 66 30 07/2003 9.2 4.7 3.2 105 36 93 Atc antigliadina IgA: 22.6 (vn: h20) Atc antigliadina IgG: 14.2 (h30) Atc antiendomisio IgA: e IgG: negativos

Diagnósticos presuntivos: Osteopenia posmenopáusica Hiperparatiroidismo secundario: Insuficiencia de vit D corregida ¿insuficiente aporte de calcio? ¿mala absorción de calcio? ¿queda la EC descartada por serología y la consulta realizada con gastroenterólogo? Hiperparatiroidismo primario normocalcémico (no explica la hipocalciuria)

Indicación: Continuar con vit D y aumentar calcio a 1,5 g/día repartidos en el día (tomaba 2 comp juntos a la noche). Iniciar alendronato semanal. Reevaluar laboratorio en 3 meses.

se solicita reevaluación serológica para descartar EC Laboratorio a los 3 meses: Ca Ca++ P PTH CTX CaU (8.9-10.4) (4.10-4.85) (2.6-4.4) (10-65) (30-450) (80-250) 9.3 4.20 3.3 185 300 70 Por: hiperparatiroidismo secundario (calcemia normal/baja + hipocalciuria ) a pesar de suplementos de calcio y vit D antecedente de hipovitaminosis D sin justificación, se solicita reevaluación serológica para descartar EC

Resultados serología para EC Atc AGA IgG. 15.3 (h 30) Atc AGA IgA: 87 (h 20) Atc EMA IgA e IgG : positivos Atc Antitransglutaminasa IgA: > 100 (vn hasta 12) Atc Antitransglutaminasa IgG: neg Biopsia duodenal Borramiento de vellosidades, linfocitos intraepiteliales, infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario

Evolución bajo DSG Laboratorio Ca Ca++ 25OHD PTH CTX FAO CaU (8.9-10.4) (4.10-4.85) (30-60) (10-65) (30-450) (30-95) (80-250) 9.5 4.4 52 45 107 60 170

Evolución bajo DSG DMO basal 1 año DSG 2 años DSG 3 años DSG L2-L4 0.870 0.924 0.980 0.950 T-score -2.6 -2.3 -1.8 -2.0 Esq total 0.990 0.994 1.018 1.007 -1.6 -1.3 -1.5 Pelvis 0.937 0.996 1.025 (+9%) Col 0.854 0.904 1.042(+20%) 0.879 Piernas 1.038 1.020 1.052(+1%) 1.031 Brazos 0.751 0.732 0.747 (0%) 0.763 MM (kg) 35.4 20.7 33.3 MG (kg) 16.8 24.4 Peso (kg) 54.2 58 60

DMO EDAD González y col. Bone, 16:231-4;1995

Aproximadamente el 70 % de los pacientes celíacos sin tratamiento y el 42 % de los celíacos tratados presentan una osteopenia significativa. (D. González y col. Bone 1995; 16:231-234.) 3

Disminución de la DMO en pacientes celíacos COLUMNA LUMBAR ESQUELETO TOTAL P < 0.001 P < 0.05 % Celíacos sintomáticos Celíacos asintomáticos Celíacos tratados

Prevalencia de fracturas en EC clásica Estudio transversal caso-control Esqueleto periférico Esqueleto axial p<0.0001 p<NS 50% 25% 8% 5% 13% OR: 3.5; 95% CI 1.8-7.2 OR: 2.8; 95% CI 0.7-11.5 n: 168 pacientes 376 controles Vazquez et al. AJG 2000

Fracturas en EC. Meta-análisis Olmos M. y col, DDW 2006

Mecanismo Patólogico del impacto óseo en la enfermedad celíaca Atrofia vellositaria Mala absorción Inflamación intestinal crónica Vitamina D Calcemia I L 1 I L 6 T N F α IGF 1 Osteomalacia Raquitismo PTH Activación sistema RANK-L / OPG < OPG / RANK L Osteopenia Osteoporosis

Prevalencia de enfermedad celíaca en osteoporosis Serología positiva 1 / 127 osteoporóticas = 0.8 % 6 / 747 controles = 0.8 % González y col. Calcif Tissue Int (2002)71:141-144

Algoritmo para el diagnóstico de EC en osteoporosis Osteoporosis en el hombre, en la premenopausia, familiar con celiaquía, antecedentes de anemias, intolerancia a la lactosa, distensión postprandial. Respuesta insatisfactoria al tratamiento de la osteoporosis Alteraciones en el laboratorio: Ca, FA, CaU, PTH, 25 OH D Atc antitransglutaminasa IgA, antipéptidos deaminados de la gliadina IgG Biopsia mucosa yeyuno

Caso 2 Mujer de 80 años Motivo de consulta: derivada para evaluación ósea por el ortopedista. Presentó dolor en cadera izquierda (8 meses antes) y por fractura incipiente le colocan un clavo placa. Refiere dolores al caminar, tiene dificultades para parase y sentarse Dolor en la región inguinal derecha

Antecedentes: Medicada con enalapril por HTA leve y estatinas por dislipidemias y foxetina por depresión. Menopausia fisológica 51 años, 2 gestas y partos normales. Vive sola, en un departamento en Bs As, se alimenta de manera poco ordenada, escasos lácteos y proteínas. Poco sociable, sale poco.

Examen físico y DMO Delgada (IMC 19) Peso 49 kg Talla 1,59 m (1,64 de joven) Camina con bastones Dificultad para pararse TA 150/90 g/cm2 T- score Z-score L1-L4 0.758 -3,4 -2,1 CF 0.520 -3.8 -2,3 FT 0.478 -4.1 -2.9

Estudios complementarios paciente Valores normales Calcemia 8,2 mg% 8,5-10,5 Fosfatemia 2,5 mg% 2,7-4,5 Creatininemia 0,6 mg% 0,7- 1,2 Ca/cru 0,04 0,1-0,25 Reabsorción tubular de fosforo 48 % > 95 Fosfatasa alcalina total 478 UI/ml 100 Beta cross laps 1590 (100-1000) PTH 197 pg /ml 20-70 25OHD < 10 ng/ml > 30

Osteoporosis Osteomalacia Cada unidad de tejido óseo resorbida es reemplazada por una unidad normal de menor tamaño Cada unidad de tejido resorbida es reemplazada por una unidad de igual tamaño pero constituída por osteoide no mineralizado

Pacientes > 50 años que consultan con fracturas clínicas: según ingesta diaria de calcio y niveles de vitamina D Bours S et al. JCEM 2011

CASO 3 C. Y., 53 años Motivo de consulta: derivada por ginecólogo para evaluación ósea. Antecedentes Personales: Mastectomía izquierda por Ca de mama (52 años) y quimioterapia posterior. Ciclos menstruales hasta la quimioterapia (52 años) Recibe tratamiento con Anastrozol desde hace 4 meses. Nunca tuvo fracturas. Antecedentes familiares: madre con fractura de cadera a los 78 años

CASO 3 Hábitos: no fuma, alcohol sólo en ocasiones, Ingesta adecuada de lácteos. Poca actividad física. Examen físico: sin hallazgos relevantes. Peso: 68 kg Talla: 165 cm TA: 120/80 Laboratorio de rutina normal

CASO 3 Densitometría ósea: (Lunar Prodigy) Columna Lumbar (L1-L4) 0.957 g/cm2 T-score: -2.0 Femur derecho: cuello 0.765 T-score: -1.8 total 0.779 T-score: -1.8 Femur izquierdo cuello 0.808 T- score: -1.4 total 0.833 T-score: -1.4

Caso 3: Laboratorio Determinación Valor paciente Rango normal Calcemia 9.1 8.9-10.4 mg/dl Fósforo serico 3.5 2.6-4.4 mg/dl Calciuria 24 hs 60 80- 250 mg/24 hs CrossLaps 1070 Prem. 40-450 ng/l Posmen.80-590 Fosf. Alc. Osea 100 31-95 U/l 25 OH D 15 Optimo:30-60ng/ml Hipovitamin.:10-30

Hipoestrogenismo secundario Tratamiento del Ca de mama : citotóxicos, inhibidores de la aromatasa, agonistas Gn RH y ovariectomía Hipoestrogenismo secundario osteoporosis

Inhibidores la aromatasa (IA) y hueso Los IA aumentan significativamente el turn-over óseo, incrementando el riesgo de pérdida ósea y fracturas. La tasa de pérdida ósea anual es mayor que la observada en la mujer postmenopausica sana (2.2 %-2.6% vs 0.5%) La tasa de Fx es 1,5 a 2 veces mayor que la observada en mujeres postmenopáusicas sanas o que reciben tratamiento con tamoxifeno por Ca de mama Por lo tanto debe evaluarse el riesgo de complicaciones esqueléticas y considerar la necesidad de prevención de pérdida ósea

Mujer, 47 años Con 2 años de tratamiento con anastrazole (post cirugia, radio y quimioterapia por CA de mama). Gastritis tratada con pantoprazol. Año 1 Año 2 Año 3 L2-L4 (T-score) -1.3 -1.6 -1.7 Cuello fémur (T-score) -2.2 -2.3 -2.6 Tratamiento: denosumab 60 mg cada 6 meses

Evolución bajo tratamiento con denosumab fecha Crosslaps Ng/ml Osteocalcina FAO UI/L Basal 514 28 71 6 meses 83 19 62 18 meses 73 15 57 Valores de referencia 80-590 15-46 31-95

Evolución de DMO con tratamiento con denosumab

CASO 4 LSZ, sexo femenino 54 años Motivo de consulta: evaluación ósea Antecedentes: menopausia (52 años) anexohisterectomía (53 años) Tratamiento: estrógenos conjugados DMO (LUNAR): columna 0.882 g/cm2 femur 0.776 g/cm2 Laboratorio: Ca: 9.7 mg/dl, P: 5.0 mg/dl, FA: 380 UI ( h 240) CaU: 277 mg/24 hs T4: 14 mg/dl (vn:5-12) TSH: 0.7 (0.4-4.5)

CASO 4 Diagnóstico: Osteopenia, hipertiroidismo Tratamiento: Danantizol, calcio, estrógenos conjugados Evolución al año : FA: 240 UI DMO: columna 0.947 g/cm2 (+ 7 %) Femur: 0.772 g/cm2 (=)

HIPERTIROIDISMO Y HUESO Hay incremento del remodelamiento óseo: resorción y formación (resorción>formación) y aumento de los marcadores óseos (FA, CaU y CTX) que correlacionan con la severidad del hipertiroidismo. Los efectos de hormonas tiroideas sobre la resorción osteoclástica podrían ser indirectos y mediados por acción de T3 en osteoblastos. Se produce balance negativo de calcio: màs CaU , menos absorción intestinal de Ca y P, menos albúmina, màs Ca ++ y menos PTH, menos conversiòn a 1-25-OH D

El hipertiroidismo subclìnico aumenta 1 El hipertiroidismo subclìnico aumenta 1.25 veces el riesgo de Fx osteoporòtica en mujeres posmenopausicas y + de 3 veces en el hombre

Conclusiones Se recalca la importancia de detectar causas de osteoporosis secundarias en todos los pacientes con osteoporosis ya que algunas de estas causas : son tratables (hipertiroidismo, hipogonadismo, HPP) Pueden cambiar la conducta terapéutica (cirugía en HPP, contraindicación de bifosfonatos IV en IRC) Requieren seguimiento (gammapatía monoclonal de significancia no determinada)

osteoporosis secundaria 25OHD,TSH, hemograma, hepato y proteinograma Búsqueda de causas de osteoporosis secundaria Laboratorio: Ca,CaU,Ps,PTH, 25OHD,TSH, hemograma, hepato y proteinograma Historia médica Examen físico 55 % 92 % Tannenbaum C. JCEM 2002

Gracias por su atención