Reacciones Adversas Medicamentosas (RAMs)

Reacción Adversa Medicamentosa Reacción nociva e inesperada no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas (según OMS)

Antecedentes En EEUU se calcula que entre 3 a 5 % de todas las hospitalizaciones pueden atribuirse a reacciones adversas medicamentosas Todo fármaco puede producir efectos adversos Dependen de factores genéticos o ambientales Se pesquisan entre los estudios preclínicos y los de fase I en humanos (distribución primaria) Aun cuando todos los fármacos se someten a una evaluación extensa antes de ser liberados al mercado, la evaluación previa a su registro no puede garantizar por completo la seguridad de un fármaco. Los ensayos clínicos previos a la comercialización, si bien examinan a varios animales, suele ser de tamaño muestral pequeño y se realizan en un período breve como para detectar RAMs raras o retrasadas. Es prudente reconocer que para detectar, con un 95% de confianza, una reacción adversa es necesario evaluar por lo menos a 10.000 pacientes tratados con el fármaco. Es difícil incluir en esos estudios a todos los grupos de animales: Diferentes razas Geriátricos Jóvenes Enfermos Hipersensibles…etc Por lo tanto, la vigilancia posterior a la comercialización es muy importante para garantizar la seguridad del fármaco y detectar RAM no habituales y poco frecuentes…

Factores determinantes en la presentación de RAMs Factores dependientes del fármaco: propiedades farmacológicas, dosis, velocidad y vía de administración. Factores dependientes del paciente. Factores extrínsecos: administración conjunta de varios fármacos y el consumo de alcohol.

Factores dependientes del paciente Otros factores: enfermedades que alteran Absorción, Metabolismo y Eliminación del fármaco causas genéticas llevan a sensibilidad a efectos tóxicos - Pacientes con problemas del hígado, del riñón, los desnutridos y los pacientes con inmunodeficiencias.

Tipos de reacciones adversas medicamentosas (RAM) Reacciones previsibles o reacciones de tipo A, debidas a efectos farmacológicos en el que el sistema inmunológico no está involucrado. Reacciones imprevisibles o reacciones de tipo B, entre las que se encuentran las reacciones por idiosincrasia y las reacciones alérgicas

Características de las RAMs Previsibles (Tipo A, Farmacológicas) Frecuentes, constituyen el 70-80% de las RAMs, previsibles y generalmente leves. Dependientes de las dosis Efectos colaterales (propios del fármaco), los efectos secundarios (depende del paciente), las interacciones entre los fármacos y las reacciones dependientes de la alteración de los mecanismos farmacológicos dentro de cada organismo Éstas no son reacciones alérgicas: el sistema inmunológico no se ve involucrado.

Características de las RAMs Previsibles (Tipo A, Farmacológicas) Intolerancia a ciertos medicamentos. Por ejemplo, un antibiótico puede causar síntomas gastrointestinales como molestias o diarrea en algunos pacientes (Farmacocinética) Mayor tiempo en la descomposición de un fármaco por problemas hepáticos o renales (Farmacocinética) Competencia entre dos o más fármacos por la misma vía (Farmacodinámica). Esto retrasa la descomposición de un fármaco favoreciendo que permanezca con un nivel más alto en la sangre dando lugar a los efectos secundarios

Causas de los Reacciones Adversas Sobredosis Hipersensibilidad Pérdida de la selectividad

Sobredosis

Hipersensibilidad Enfermedad basal, interacción farmacológica, características genéticas del paciente

Pérdida de selectividad

Modificaciones farmacocinéticas Fármacos con alta unión a proteínas frente a Hipoalbuminemia acompañado de defectuosa excreción Enfermedad renal Enfermedad hepática, si la capacidad de extracción es baja repercute en la eliminación de este Embarazo, ↑ volumen de distribución, ↑eliminación, ↓concentraciones plasmáticas. Dosis altas más frecuentes

Modificaciones Farmacodinámicas Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, Enfermedades favorecen su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítica (antiarrítmicos=b-bloqueante digoxina+diurético) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.

Características de las RAMs Imprevisibles (Tipo B) Independientes de la dosis, De baja incidencia, pueden ser graves, representando el 20-30% de las RAMs. Estas pueden ser de dos tipos: - Alérgicas - Idiosincrásicas

RAMs imprevisibles B. Alérgicas 5 al 10% de las reacciones imprevisibles Reacción con exagerada intensidad o sin causa apropiada llevada a cabo por el sistema inmune que puede dañar al organismo. Se producen por los principios activos o por los excipientes Los antibióticos como la penicilina y sulfamidas generan alergias Pueden ser potencialmente graves a reacción potencialmente más grave ocurre cuando el sistema inmunológico de una persona alérgica produce el anticuerpo inmunoglobulina E (IgE) en respuesta a un fármaco. Cuando el organismo de la persona entra en contacto con el fármaco nuevamente, el anticuerpo IgE que está en la superficie de los mastocitos produce una liberación explosiva de histamina y otros agentes químicos. Esto desencadena síntomas de una reacción alérgica, que puede variar desde urticaria esporádica hasta un cuadro de anafilaxia que pone en peligro la vida.

Se requiere de una segunda exposición para generar la reacción inmune

Tipos de reacciones 1. anafilaxia 2. citolítica 3. complejos inmunes 4 Tipos de reacciones 1. anafilaxia 2. citolítica 3. complejos inmunes 4. celular (cels T) Tipo I o Inmediata: la reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica. Tipo II o Citolítica: el antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias. Tipo III o Mediada por complejos inmunes: la reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis. Tipo IV o Celular: en ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citólisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.

RAMs tipo B, idiosincrasia: propio de la persona Causas genéticas. Generalmente debido a déficit en algunos procesos. Déficit en la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en poblaciones de mediterráneos, asiáticos y descendientes de africanos son más sensibles al tratamiento de la malaria con un fármaco conocido como Primaquina, provocándoles lisis de eritrocitos. Es transitorio.

Toxicidad de las drogas durante embarazo Efectos sobre el feto: 1.-Reacciones previsibles: propiedades conocidas de las drogas. Ej: hormonas androgénicas sobre feto femenino (masculinización) anticoagulantes orales (hemorragia cerebral) bloqueadores beta (bradicardia) 2.- Reacciones impredecibles de acuerdo al perfil de acción del fármaco: afectan el desarrollo del feto

De consideración… Tiempo en que se usa la droga (tetraciclinas, 3er mes) Traspaso de placenta Teratogenicidad Evaluar beneficio-riesgo (antiepilépticos)

Antiepilépticos Ansiolíticos Hipnóticos Antidepresivos Neurolépticos Pasan la barrera

Uso de fármacos durante la lactancia

Tetarogenicidad Ejs: Talidomida: antiemético (ahora usado para lepra) demostró que la placenta no era una barrera infranquiable derivados de vit A (ác. Isotetrinoico) Estrógeno sintético, dietilstilbestrol (prohibido en 1971 en EEUU), provoca cancer cervical y vaginal)

Carcinogénesis En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana Modificaciones genéticas o inmunológicas. Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que transformen a células normales en cancerígenas Uso de inmunosupresores. Mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes transplantados o con enfermedades autoinmunes

Carcinógenos químicos Genotóxicos: la mayoría no son reactivos por sí mismos, al ser biotransformados se transforman en carcinógenos primarios, interactuando con el DNA, generando mutaciones, lo que lleva a la formación de tumores Fármacos genotóxicos: tratamiento de quimioterapia. Agentes alquilantes, intercalantes del DNA e inhibidores de enzimas de la replicación

Agentes alquilantes

Intercalantes de DNA

Activación de oncogenes

Cancerígenos no genotóxicos No interaccionan con el DNA. Son promotores que potencian el efecto de carcinógenos genotóxicos. Puede tomar de 15 a 45 años de latencia en seres humanos Cáncer de escroto, vejiga

Tratamiento de RAMs Modificar la dosis Retirar la droga si es necesario Cambiar la droga Para RAMs dependientes de dosis: modificar, reducir o eliminar la dosis. A veces cambiar la droga. En algunos casos incrementar la velocidad de eliminación de la droga Para RAMs independientes de la dosis: retirar la droga o cambiarla (idiosincrácticas y alérgicas)

Manifestaciones frecuentes de las RAM Náusea, diarrea y vómitos de variada severidad; Pérdida del apetito; Erupción cutánea ("rash"), dermatitis exfoliativa, eczema; Debilidad, sudores; Úlceras, sangrado y anemia; Confusión y otros síntomas neurológicos; Dificultades para respirar; Algunos de los signos que por lo general no son percibidos por el individuo incluyen: Cambios en los resultados de pruebas de laboratorio; Latidos anormales del corazón.

Farmacovigilancia en Chile Es la recolección, el registro y la evaluación constante de las reacciones adversas producidos por los medicamentos (RAM). En Chile el Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia (CENIMEF) que funciona en el ISP (oficialmente adscrito mundialmente desde 1996)

¿Quiénes participan en la Farmacovigilancia? Todos los individuos implicados en el uso del medicamento El paciente El médico y demás profesionales de la salud al Centro de Referencia de Fármacovigilancia del Instituto de Salud Pública La Industria Farmacéutica debe hacer un seguimiento de la seguridad de los medicamentos que elabora, comunicando a la autoridad de salud los efectos adversos informados.