Tema 6

Síntesis de esteroides

Hiperplasia adrenal congénita Herencia autosómica recesiva Falla en síntesis de cortisol Falla en síntesis de aldosterona Elevación de precursores esteroideos Andrógenos Deoxicorticosterona

Hipercalemia y pérdida de sal Deficiencia mineralocorticoide Deficiencia de CYP 21A2 Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa Hiperplasia adrenal lipoide congénita

Hipertensión e hipocalemia Exceso de deoxicorticosterona Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa) Deficiencia de CYP17 (17 hidroxilasa)

MINERALOCORTICOIDES EXCESO DE ALDOSTERONA EXCESO DE DOCA

MINERALOCORTICOIDES EXCESO DE ALDOSTERONA Renina o Actividad de Renina Plasmatica Baja Potasio Normal o Bajo Relacion Aldosterona/Renina >30 Alcalosis Metabolica

MINERALOCORTICOIDES EXCESO DE ALDOSTERONA Hiperaldosteronismo Primario Tumor : Carcinoma o Adenoma Hiperplasia Adrenal Bilateral o Unilateral Deficiencia de 17 α Hidroxilasa Glucocorticoid Remediable Aldosteronismo (GRA) (FH I) AD Hyperaldosteronismo Familiar Tipo II (Adulto) Hyperaldosteronismo no Reversible con Esteroides 2008, AD Hipertension Esencial?? Los tumores son raros , pero ocurren ocaional, usualmente como masas solitarias, la HAB se sospecha cuando no hay evidencia de masa pero si bioquimicamnete igual. El GRA ES AUTOSIMCO DOMINANTE.LLAMADO TAMBIEN FH I

COLESTEROL TESTOSTERONA CORTISOL ALDOSTERONA P450c17 P450scc P450c17 - - - - - - - - - - - - - DEHIDROEPI- ANDROSTERONA PREGNENOLONA 17-OH PREGNENOLONA 3 ß HSD - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - PROGESTERONA 17-OH PROGESTERONA ANDROSTENEDIONA - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - P450c21 DEOXICORTICOSTERONA 11-DEOXICORTISOL P450c11ß - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - CORTICOSTERONA TESTOSTERONA CORTISOL P450c11AS - - - - - - - - - - - - 18-OH CORTICOSTERONA Esquema de esteroidogenesis P450c11AS - - - - - - - - - - - - - - - ALDOSTERONA

Virilización o hirsutismo Pseudohermafroditismo femenino o hirsutismo Deficiencia de CYP21A2 (21-hidroxilasa) Deficiencia de CYP11B (11-beta hidroxilasa)

Hipogonadismo o pseudohermafroditismo masculino Deficiencia de CYP17 Deficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa Hiperplasia lipoide congénita

Deficiencia de 21-hidroxilasa

Deficiencia de 21-hidroxilasa Epidemiología 90% de los casos de hiperplasia adrenal congénita Incidencia 1:15,000 1: 28, 000 chinos 1: 5,000-23, 000 raza blanca 1: 280 esquimales Yupik, Alaska

Deficiencia de 21-hidroxilasa Genética Genes CYP21A1 (pseudogene no-funcional) y CYP21A2 Cromosoma 6p21.3 90% homólogos Intercambio de material genético Translocación de CYP21A1 a CYP21A2 15% de alelos afectados “Microconversiones” mutaciones puntuales 75% de los alelos afectados Grandes conversiones genéticas en 10%

Deficiencia de 21-hidroxilasa Genotipo vs fenotipo Pacientes sin actividad enzimática Pacientes con baja actividad Pacientes con 20-60% de la actividad normal Heterocigotos para mutaciones de CYP21A2 Forma perdedora de sal Forma virilizante simple Forma no clásica Leves alteraciones

Deficiencia de 21-hidroxilasa Cuadro clínico Forma clásica NEONATOS Forma simple virilizante Ambigüedad genital (pseudohermafroditismo en mujeres) Forma perdedora de sal Hiponatremia, hipercalemia 2 primeras semanas de vida Virilización en mujeres Niños Pubertad precoz Forma no clásica o de inicio tardío (1:100) Hirsutismo y alteraciones menstruales

Deficiencia de 21-hidroxilasa Exámenes de laboratorio 17 OH progesterona >3, 500 ng/dl en neonatos Prueba 250 g ACTH Basal y a los 60 min. Niños medir cortisol, deoxicorticosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y androstenediona Inicio tardío >200 ng/dl; post-estimulación con ACTH 1, 500 ng/dl Heterocigotos tienen menor respuesta a ACTH

Figure 8. Nomogram for comparing 17-OHP levels before and 60 min after a 0.25 mg iv bolus of cosyntropin in subjects with or without 21-hydroxylase deficiency. Note that the values for normals and heterozygotes (carriers) overlap.

Deficiencia de 21-hidroxilasa Tratamiento Glucocorticoides para corregir la deficiencia de cortisol y suprimir ACTH (<virilización) Hidrocortisona 10-25mg/m2 por día en dosis divididas Meta: Supresión de 17-OH progesterona <1000ng/dl Glucocorticoides en exceso- <crecimiento y >obesidad

Deficiencia de 21-hidroxilasa Tratamiento Fludrocortisona 0.1 a 0.2 mg/día Tab. NaCl 1-2 g/día (perdedor de sal) Adrenalectomía: controversial

Deficiencia de 21-hidroxilasa Monitoreo de tratamiento Niñas y niños prepúberes 17 OH P4 (0.1 a 1 g/L) Androstenediona, testosterona, DHEA normales (de acuerdo a edad y sexo) Velocidad de crecimiento Adultos Evaluación clínica 17 OH P4, androstenediona, testosterona, DHEA DMO Dosis de estrés

Figure 6. Flowchart for decisions pertaining to newborn screening for 21-hydroxylase deficiency. ACTH stim 17-OHP, 17-Hydroxyprogesterone level after cosyntropin stimulation; 'lytes, electrolytes.

Figure 9. Flowchart for decisions pertaining to prenatal diagnosis of 21-hydroxylase deficiency.

HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA DEFICIENCIA DE 17 HIDROXILASA/17,20 Liasa P450c17 Gen CYP17 en cromosoma 10 Expresa en adrenal y gónadas No hay hipoglicemia por los niveles altos de Corticosterona Ausencia de Pubertad Alteracion de genitales en Hombres

HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA DEFICIENCIA DE 11 BETA HIDROXILASA P450 c 11 Zona fasciculada Gen CYP11B1 en cromosoma 8 Incidencia del 5-8% de la población gral Alta incidencia en Judíos Sefarditas. Judíos Marroquies 1:5.000 a 7.000 Portadores 1:40 Población israelí < 1:30.000