FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES Dr. O. Guzmán Ruiz Medicina Interna Febrero 2013

Generalidades Relación entre los niveles de lípidos y el riesgo de Cardiopatía Coronaria (CC) Los pacientes con CC claramente se benefician de tratamiento hipolipemiante (estatinas) En los pacientes sin CC el tratamiento depende del riesgo de enfermedad coronaria

Otros factores de riesgo para CC Tabaco Hipertensión Arterial Obesidad Diabetes

Etiología e impacto del tratamiento Causas: Estilo de vida: falta de ejercicio, exceso de Ac. Grasos saturados en la dieta Defecto genético del metabolismo de las lipoproteínas Ambos Impacto del tratamiento Cambios de estilo de vida y fármacos disminuyen un 30-40% la mortalidad Produce regresión de la placa de ateroma Toma INDEFINIDA

Fármacos disponibles Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa (ESTATINAS) Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina Fibratos Gemfibrozilo, Fenofibrato Ácido Nicotínico/Laropiprant Inhibidores de la absorción de colesterol: Ezetimiba Secuestradores de los ácidos biliares Colesevelam, colestipol, colesteramina Ácidos grasos Omega 3 Ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico

Fisiopatología En plasma se componen principalmente de lipoproteínas (lípidos+apolipoproteína) Por orden de aterogenicidad: LDL>VLDL>Quilomicrones>HDL El riesgo de CC se relaciona con: Niveles de colesterol total y LDL Los niveles de HDL son PROTECTORES Objetivo: disminución de niveles de LDL

Opciones de tratamiento para la hipercolesterolemia Cambio de estilo de vida: Vida activa, ejercicio, disminución de peso Pequeño descenso de LDL y aumento de HDL Niveles LDL>160 mg/dL +2 FRCV: HTA, Diabetes, Tabaquismo o Antecedentes familiares de CC precoz Tratamiento farmacológico Objetivo LDL <100 mg/dL o en casos seleccionados <70 mg/dL

Objetivos control hipercolesterolemia

Objetivos de tratamiento para la hipertrigliceridemia Tienen asociación independiente con mayor riesgo de CC Dieta y ejercicio Tratamiento farmacológico: Ácido Nicotínico y fibratos

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ESTATINAS) Reducen los niveles de LDL Reduccion demostrada de eventos coronarios y muertes por CC Pacientes afectos de CC con o SIN hiperlipidemia Varones con hiperlipidemia y SIN CC conocida Pacientes con niveles medios de Colesterol total y LDL y SIN CC conocida De primera elección y más eficaces Inhiben el primer paso enzimático de la síntesis del colesterol Efectos biológicos: Estabilizan las placas de ateroma Mejoría funcional del endotelio Inhiben la formación de trombos plaquetarios Acción aintiinflamatoria Posología: un comprimido al día (distintos tipos y presentaciones)

Estatinas: fármacos y potencia Análogos de HMG Rosuvastatina: Atorvastatina: Pitavastatina Simvastatina: Lactona → Hidrólisis Pravastatina: Activa Lovastatina: Lactona → Hidrólisis Fluvastatina: Activa

Estatinas: Mecanismo de acción

Estatinas: Usos terapéuticos Todo tipo de hiperlipidemias Los homocigotos para hipercolesterolemia familiar carecen de receptores de LDL  Eficacia reducida Un 25% de pacientes tratados sufren eventos coronarios. Usar en combiación con: Dieta Ejercicio Fármacos adicionales

Estatinas: Farmacocinética Pravastatina y fluvastatina: Absorción oral 100% aprox. Activas per se Lovastatina y simvastatina: Absorción oral 30-50% Precisan hidrólisis para ser activadas Acción primaria en el hígado Excreción biliar, heces y parcialmente por orina Vida media: 1,5 y 2 horas

Características de estatinas

Estatinas: Efectos adversos HIGADO Alteración bioquímica de la función hepática Normalización tras la suspensión del fármaco TEJIDO MUSCULAR Elevación de la CPK Raro: miopatía y rabdomiolisis Favorece: I. Renal, ciclosporina, itraconazol, eritromicina, gemfibrozilo o Ác. Nicotínico INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Warfarina CONTRAINDICACIONES Embarazadas o mujeres en lactancia Niños o adolescentes

Ácido Nicotínico Puede reducir entre un 10-20% los niveles de LDL La sustancia MÁS eficaz para elevar el HDL Puede usarse en combinación con las estatinas Presentaciones y posología: Ácido nicotínico comp. 100 mg cada 8 horas Ácido nicotínico+Laropiprant 1 comp al día y en 4 semanas progresar a 2 comprimidos juntos

Ác. Nicotínico: Mecanismo de acción Inhibición de la lipolisis en el tejido adiposo Reducción de la síntesis hepática de TGL, necesario para la producción de VLDL Se reducen los niveles de LDL Elevación de HDL Puede contribuir a contrarrestar algunas disfunciones endoteliales

Ác. Nicotínico: Usos terapéuticos Reducción de Colesterol y TGL Útil en hiperlipemias familiares Hipercolesterolemias graves (tratamiento combinado) El principio activo más eficaz para la elevación de HDL (indicación más habitual) Administración oral Conversión a nicotinamida que se incorpora al cofactor dinucleótido nicotinamida adenina (NAD+) Excreción urinaria Ác. Nicotínico: Farmacocinética

Ác. Nicotínico. Efectos adversos Intensa rubefacción cutánea y acaloramiento desagradable La administración de AAS disminuye el efecto Lapiroprant y formulaciones de acción prolongada Náuseas y dolor abdominal Inhibición de secreción tubular de ácido úrico Contraindicado: Disfunción hepática importante Ulcera péptica activa

Fibratos: Gemfibrozilo y fenofibrato Derivados del ácido fíbrico TGL y HDL Fenofibrato: eficacia mayor Posología: Fenofibrato: 145-250 mg al día con comidas Gemfibrozilo: 600 mg cada 12 horas tomados antes del desayuno y cena 900 mg antes de la cena Máximo 1500 mg/día

Fibratos: Mecanismo de acción

Fibratos: Usos terapéuticos Principalmente en hipertrigliceridemias Muy útiles en hiperlipemia tipo III (disbetalipoproteinemia, acumulación de IDLs) Usar en no respondedores a tratamiento en: Hipertrigliceridemia tipo IV (VLDL) Hipertrigliceridemia tipo V (VLDL y Quilomicrones) Absorción completa tras administración oral Amplia distribución (unidos a Albúmina) Extensa biotrasformación y excreción por la orina Fibratos: Farmacocinética

Fibratos: Efectos secundarios DIGESTIVOS Ligeros, disminuyen al continuar el tratamiento LITIASIS BILIAR Por aumento de excreción de colesterol por la bilis TEJIDO MUSCULAR Miositis Más riesgo en I. Renal Miopatía importante si combinación con estatina (lovastatina) INTERACCIONES  Acción anticoagulante transitoria  Niveles de sulfoniulreas transitorio CONTRAINDICACIONES Seguridad desconocida en embarazadas o lactantes No en patología grave hepática ni renal

Resinas de fijación de ác. Biliares: mecanismo de acción

Resinas: Usos terapéuticos Colestiramina, Colestipol, Cosevelam De elección para tratar Hiperlipemias tipo IIa y Iib Efecto escaso para homocigotos IIa por carencia de receptores LDL funcionales Colestiramina: alivia prurito por acumulación de ácidos biliares en pacientes con obstrucción biliar. Tratamiento de la diarrea Administración oral Por su insolubilidad NO se absorben: Excreción 100% fecal Posología Colestiramina: 4 g 1-2 veces al día Colestipol: 5g 1-2 veces al día Resinas: Farmacocinética

Resinas: Efectos adversos DIGESTIVOS Estreñimiento, náuseas y flatulencia TRASTORNOS DE LA ABSORCIÓN  absorción de vitaminas liposolubles a altas dosis (no cosevelam) INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Interferencia en la absorción intestinal de tetraciclina, fenobarbital, digoxina, warfarina, pravastatina, fluvastatina, AAS y diuréticos tiazídicos Tomar estos fármacos 1 ó 2h anteso 4 a 6 h después que la resina

Inhibidores de la absorción de colesterol: Ezetimiba Inhibición selectiva de la absorción intestinal de colesterol alimienticio y biliar Disminuye los depósitos hepáticos de colesterol y aumenta la eliminación de la sangre  17% los niveles de LDL,  7% de TGL y  HDL en un 1,3%. Metabolismo principal en I. Delgado e hígado (glucoronoconjugación), posterior excreción biliar y renal Semivida 22h Escasa repercusión en la absorción de vitaminas liposolubles Contraindicación en I. Hepática moderada o grave

Tratamiento combinado Necesidad frecuente Hiperlipidemia tipo II: Ác. Nicotínico y resina (colestiramina) Reducción de LDL: Estatina y resina Estatina dosis baja + ezetimiba

Resumen de características

Hiperlipidemia Aspectos clínicos: Recomendaciones ATP III Manejo de efectos secundarios de las estatinas

ATP III: Una Guía de Práctica Clínica GPC: Adult Treatment Panel III, National Cholesterol Education Promgram Basada en las observaciones epidemiológicas que muestran la relación entre los niveles de colesterol y el riesgo coronario Un metanálisis de 38 estudios mostró que una reducción del colesterol del 10% supone: Mortalidad por enfermedad cardíaca: ⬇15% Mortalidad global: ⬇11% Las recomendaciones se basan en el nivel de LDL y la coexistencia de CC y el número añadido de Factores de Riesgo Vascular (FRCV)

Paso 1: diagnosticar Colesterol LDL (mg/dL) <100 100-129 130-159 160-189 >190 Óptimo Límite Límite alto Alto Muy alto Colesterol total <200 200-239 >400 Deseable Colesterol HDL (mg/dL) <40 >60 Bajo

Paso 2: Identificar CC o equivalentes Diabetes Mellitus Enfermedad de arteria carótida sintomática Enfermedad arterial periférica Aneurisma de aorta abdominal I. Renal (creatinina >1,5 mg/dL ó CCr <60 ml/min Varios FRCV confieren un riesgo de CC >20%

Paso 3: Identificar FRCV Tabaquismo Hipertensión arterial Colesterol HDL bajo (<40 mg/dL) Historia familiar de CC prematura (parentesco primer grado varones <55 años, mujeres <65) Edad: varones >45 años, mujeres >55 años HDL>60 mg/dL cuenta como FRCV “negativo”

Paso 4: Cálculo del riesgo vascular Si ≥2 FRCV distintos de LDL en paciente sin CC o equivalente: Calcular riesgo de CC a 10 años (calculadora/tabla) hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp?usertype=prof 0 ó 1 FRCV se asume riesgo <10%

Paso 5: Determinar el objetivo de LDL Categoría de riesgo Objetivo LDL Iniciar cambios de estilo de vida Inicio de fármacos CC o con equivalente con riesgo >20% <100 mg/dL ≥100 mg/dL ≥130 mg/dL ≥2 FRCV con riesgo <20% ≤130 mg/dL Riesgo 10-20%: >130 mg/dL Riesgo <10%: ≥160 mg/dL 0 ó 1 FRCV ≤160 mg/dL ≥190 mg/dL

Varón de 35 años con dislipemia, sin otros factores de riesgo vascular Caso clínico 1 Varón de 35 años con dislipemia, sin otros factores de riesgo vascular

SIMVASTATINA 10 mg/ día

Sin tratamiento

Varón de 40 años con dislipemia, sin otros factores de riesgo vascular Caso clínico 2 Varón de 40 años con dislipemia, sin otros factores de riesgo vascular

Simvastatina 10 mg/día

Simvastatina 10 mg/día

Simvastatina 10 mg/día