Alergia a Fármacos Cuándo sospechar, cuándo estudiar Dra. Carolina Díaz G. Inmunóloga Clínica HMS/CLC

Enfrentamiento al paciente Mamá llega con su hijo de 7 años, el cual presenta un rash máculo-papular generalizado Preguntas: RAM a fármacos? Infeccioso? Si lo es, a cuál de los fármacos ingeridos? Hay un mecanismo inmunológico de base? Si lo hay, cuál es el mecanismo? Lo estudio? Cómo? Cómo lo debo manejar?

RA medicamento Cualquier efecto indeseado, nocivo, no intencional, que ocurre al administrar una droga con un objetivo terapéutico, profiláctico o diagnóstico MORBILIDAD MORTALIDAD NET 30% SJS 5% DRESS 10% AGEP 5% 3-6% de los ingresos hospitalarios 10-15% de los hospitalizados Med Clin N Am 2006

Clasificación RA fármacos Impredecibles Susceptibles Reacción de HS Intolerancia Idiosincrasia Predecibles Cualquier individuo Sobredosis Efecto farmacológico Efecto secundario Interacción medicamentosa Tipo B Tipo A Type A reactions — 85 to 90% affect any individual, given sufficient dose and exposure, and are predictable from the known pharmacologic properties of a drug Sobredosis: necrosis hepatica y PCT Farmacolog: SBT y temblor 2rio: clinda y clostridium Interaccion: eritro/torsion de las ptas Type B reactions — 10 to 15%. These are hypersensitivity reactions, mediated by immunologic or other types of mechanisms, which occur in a susceptible subgroup of patients, have signs and symptoms that are different from the pharmacologic actions of the drug, and usually cannot be predicted. Intolerancia: disminucion umbral de toxicidad Idiosincrasia: deficit enz (Tiopurina metiltransferasa y azatioprina Rawkins y Thompson

Alergia a medicamentos WAO “Reacción de hipersensilibidad para lo cual existe, y se ha demostrado, un mecanismo inmunológico definido” Alérgicas vs Pseudoalérgicas RAM A B HS Pseudo Alérgicas Johansson 2004 Mockenhaupt 2007

Mec. ≠ igual st.  igual manejo No todo es alergia! Alergia Sensibilización Específica Mec. inmune Reactividad depende estructura qca. Baja ocurrencia Síntomas clínicos típicos Ej: ATB, anticonvulsivantes Pseudoalergia No sensibilización Reacción c/ 1er contacto s/ mec. inmune Reactividad x función Frecuentes St. específicos, con influencia psicológica Ej: AINE, contrastes, opiodes, vancomicina Reaccion de HS no inmuno-mediada Mec. ≠ igual st.  igual manejo Ring 2005

Epidemiología Reacciones alérgicas representan el 30% de las RA a drogas 7% de la población general 20% de los pctes. hospitalizados Pocos fctes. para un fármaco en particular, fctes en su conjunto Causan mortalidad 4ta causa desencadenante de mte en USA Rebelo 2005

Inmunopatogenia Hapteno- Prohapteno Un hapteno es una sustancia química de pequeñopeso molecular (menos de 10.000 daltones) que no induce por sí misma la formación de anticuerpos pero al unirse a una proteína transportadora como la albúmina estimula una respuesta inmunitaria. En resumen un hapteno es la parte de un antígeno que por sí sola no dispara la respuesta inmune, pero sí posee especificidad.1 Pichler 2012

Inmunopatogenia Concepto p-i Pichler 2012

Clasificación inmunopatogénica Gell y Coombs 1968

Clasificación temporal Reacciones inmediatas: 0-1 hrs. Reacciones aceleradas: 1-72 hrs. Reacciones tardías: > 72 hrs. IgE Ambas Células RAM A B HS Pseudo Alérgicas IgE No-IgE Guzmán 2004

Factores de riesgo Fármaco Régimen Huésped PM >1000 Da Anticonvulsivantes Allopurinol Sulfas ABC, NVP Expo recurrente Modo administración Vía administración Duración Género Genética Patologías concomitantes Antec. alergia fco. Edad? Atopia Expo rcte: FQ y ATB. Modo de adm: repetidas e intermitentes Via: parenteral severidad, topica mayor sensibilizacion Genero: mujeres mas reacciones cutaneas Genetica: HLA y CBZ, ABc, allopurinol metabolizacion HLA-B1502 CBZ, B5801 allopurinol, B5701- ABC Patologias concomitantes: infecciones, AI Pichler 2012

Presentación clínica Cutánea Órgano-específica Sistémica

Presentación clínica Generalmente de curso leve, benigno Mayoría limitadas a la piel Sin embargo, existen reacciones potencialmente fatales Niños: reacción IgE mediada infrecuente EMP y reacciones retardadas son comunes y están asociadas generalmente a inf. virales

Presentación clínica EMP Eritrodermia SJS/NET AGEP DIHS/DRESS Nefritis intersticial, pancreatitis, colitis, neumonitis, hepatitis U, AE, anafilaxia, BE AH, trombocitopenia, neutropenia Vasculitis AI (lupus, pénfigo) IgE LT IgG C´ Correlacionar la clínica con el mecanimo inmunopatogénico  definir el estudio

Enfrentamiento clínico

Anamnesis- buena historia! Clínica, naturaleza Comorbilidades/ Indicación Lista de medicamentos Dosis- Vía administración Ingesta previa del fármaco o similar Antecedentes de alergia Reacción inmuno-mediada? Efecto farmacológico del medicamento? Primera dosis? Reacción previa similar Temporalidad: inmediata vs retardada Clinica: dg dif Legendre 2014

Examen físico Manifestaciones cutáneas son las más comunes Fiebre Adenopatías Visceromegalias  Identificación de la entidad  Determinación del tipo de estudio  Establecer manejo Clinica: dg dif Castells 2014

Signos de alerta Reacción IgE mediada Reacción retardada Rapidez de instalación Severidad de la sensibilización (dosis) Edema lingual, carraspera, ronquera Extensión de la urticaria Broncoespasmo, st GI Mareos, visión borrosa Pérdida de conciencia Reacción retardada Gran extensión del exantema Induración, bulas, pústulas Dolor cutáneo Sg Nikolsky Eritrodermia Compromiso de mucosa Edema facial Linfoadenopatías Fiebre Compr. sistémico Clinica: dg dif Nikolsky: levantamiento o desprendimiento de la epidermis por láminas, más o menos gruesas, cuando se frota la piel con una presión débil o moderada. El signo es positivo cuando al ejercer una suave presión existe desprendimiento de la piel, dejando zonas húmedas y rojas. Pichler 2012

Sindromes clínicos El episodio agudo debe ser bien documentado, pues facilitará la interpretación y el estudio etiológico posterior

1) Anafilaxia Reacción IgE mediada Desencadenada a los pocos minutos post-exposición Manejo con adrenalina im Triptasa sérica

Urticaria/ Angioedema

2) Exantema máculo-papular Exantema más frecuente Afecta 2-3% de los pctes. hospitalizados Requiere 7-10 días de ingesta Incluso al suspender fármaco En próximos cursos: 2do-3er día de ingesta EMP Severo: 25% con alza enz. hepáticas Eosinofilia– dg. diferencial exantemas infecciosos Curación: 7-14 días, descamación

Exantema máculo-papular

Exantema máculo-papular

3) Exantema buloso (SJS/NET) Exantema medicamentoso más peligroso SJS: <10%, NET > 30% SCT Letalidad asociada: edad, comorbilidades, extensión Desencadenado dentro de los 2 primeros meses Máculas  exantema purpúrico  Bulas, Nikolsky+  compromiso mucosas Dolor más que prurito, CEG DD: SSS, AGEP

Diagnóstico diferencial

Pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP)

4) DHIS/DRESS Drug-induced Hypersensitivity Sy Drug Rash with Eosinophilia and systemic sy Fiebre, linfoadenopatías, linfocitosis atípica Hepatitis- Nefritis- Colitis- Carditis- Neumonitis Lamotrigina ---- Hepatitis Abacavir ------- Neumonitis Alopurinol ------ Nefritis Letalidad: 10%

DHIS/DRESS

Métodos diagnósticos Exámenes generales Hemograma- VHS PCR P. hepáticas Creatinina Orina completa ANA/ ANCA EVALUACIÓN DE LA SEVERIDAD DE LA REACCIÓN ÚTIL SOLO DURANTE EL EPISODIO AGUDO

Cuándo solicito exs? Exantema leve, sin necesidad de exs. Exantema severo, exámenes recomendables

Exámenes específicos IgE-mediado triptasa sérica Prick test IDR IgE específica Test de provocación Mediado por células Test de parche IDR lectura retardada 3-12 sem posterior Test in vivo e in vitro con baja sensib (30-50%=, alta E (>90%) TEST +--- pcte alergico Test -: evaluarlo con cautela Combinacion de examenes

IgE específica Menos sensible que TC Más cara Segura No existe para todos las drogas Solo validada para betalactámicos, clorhexidina, morfina, suxametonio, insulina, gelatina

Test de provocación oral Indicaciones Excluir HS Elegir droga alternativa Excluir reactividad cruzada Diagnosticar con certeza (solo si test in vivo e in vitro negativos) Contraindicaciones Anafilaxia SJS/ NET Síndromes vasculíticos Dermatitis exfoliativa Embarazo GOLD ESTANDAR, dado baja SENSIBILIDAD test cutaneos Thong 2014

A quiénes estudiamos? NIÑOS SIEMPRE Reacciones severas Reacciones reiteradas Múltiples fármacos implicados Medicamentos relevantes Reacciones poco claras Reacciones cruzadas Probabilidad de nuevas exposiciones Deseo del paciente/ padres NIÑOS SIEMPRE

Tratamiento ABC- Evaluar riesgo vital- Hospitalizar? Adrenalina im Suspender el fármaco sospechoso Antihistamínicos- corticoides Gamaglobulina ev según criterio Búsqueda de alternativos Desensibilización La dosis es de 0,01 mgr / kg de peso. Máximo de 0,30 mgrs. Se emplea la ampolla de concentración 1:1000

Vías de desensibilización Indicaciones HS a droga comprobada y sin fármacos alternativos Sin contraindicaciones Alejada de la reacción Con consentimiento informado, en medio hospitalario, bajo estricta monitorización Vías de desensibilización Vía Oral Vía parenteral Protocolos rápidos Protocolos lentos Hypotheses as to the mechanisms underlying successful of drug desensitization include mast cell desensitization, hapten inhibition, IgE consumption and mediator depletion. Legendre 2014

Conceptos para la casa DD alergia y pseudoalergia DD reacciones inmediatas y retardadas DD con otras etiologías Reconocer signos de alerta Conocer los sindromes peligrosos Conocer los fármacos riesgosos Reactividad cruzada

Conceptos para la casa-2 Entre mejor sea la constatación del episodio agudo, más fácil será la interpretación y el estudio posterior y, por consiguiente, la orientación al paciente Buena historia, examen físico, laboratorio gral. Estudio etiológico fundamental Suspender fármaco, evaluar necesidad de hospitalización, tto sistémico, adrenalina im

Tipo de reacción Incidencia St/sg Timing Agente Test dg IgE, mastos y basofilos Común U/AE, bronco-laringoespasmo PA desc, shock Inmediato BL, RM, prot extrañas, QMT Triptasa SPT/ IDR Acpos IgG/IgM Rara AH, trombo- neutropenia Días-Sem Meses BL, AINEs, metildopa Coombs dir Acpos anti- plaq, antiN CI Enf suero, vasculitis, Fº, GN aguda Sem-meses BL, sulfas, tacrolimus -- Bp LT +/- otras células St cutáneos +/- órgano bco 24-48 hrs BL, sulfas, fenitoína, CBZ, ABV TP LTT No clasificadas Lupus induc x fcos, EFM TP sobre lesión

Muchas gracias