Determinación de superwarfarínicos Su importancia en el diagnóstico y seguimiento de un paciente intoxicado Bioq. Carolina Rodríguez Bioq. Raquel Santisteban Cátedra de Toxicología y Química Legal FFyB - UBA 1

RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES

¿QUE SON? Son productos comerciales fabricados para matar roedores, cuyo mecanismo de acción es la disminución de la síntesis hepática de sustancias que intervienen en el proceso de coagulación y además aumentan la permeabilidad capilar.

CLASIFICACIÓN DE LOS RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES HIDROXICUMARINAS INDANDIONAS 1era GENERACIÓN 2da GENERACIÓN CUMACLOR CUMAFURIL CUMATETRALIL WARFARINA BRODIFACOUM BROMADIOLONE DIFENACOUM DIFETIALONE FLOCUMAFEN CLOROFACINONA DIFACINONA PINDONA VALONA Fuente: IPCS-Anticoagulant Rodenticides Nº175-1995

Bromadiolone Brodifacoum Difenacoum Warfarina

Menos mal que no conocen los superwarfarínicos

SUPERWARFARÍNICOS Surgen debido a la resistencia a la warfarina y a otros anticoagulantes de 1era generación. Ventajas mayor liposolubilidad mayor vida media mayor potencia (100 veces)

FUENTES DE EXPOSICIÓN Naturales Algunas plantas contienen derivados cumarínicos. Antropogénicas Rodenticidas anticoagulantes.

PRESENTACIONES CEBOS GRANOS DE CEREAL GRANULACIONES POLVOS

NOMBRES COMERCIALES CONOCIDOS Nombre genérico Nombre comercial Brodifacoum Klerat Bromadiolone Contrac, Lanirat,Ratex,Ramortal Difenacoum Matrak, Rastop, Ratak Coumatetralil Racumin Warfarina Ratoxin, Raticin, Warfatodo

ETIOLOGÍA INTENCIONAL ACCIDENTAL LABORAL

VIAS DE INGRESO ORAL INHALATORIA DÉRMICA

Acumulación y almacenamiento en METABOLISMO Warfarina Se absorbe con facilidad en el estómago en las primeras 6 horas. Circula unida en un 99 % a la albúmina. Posee bajo volumen de distribución. Metabolización por enzimas hepáticas. Vida media: entre 36 y 72 horas. Brodifacoum Posee alto volumen de distribución. Metabolización muy lenta. Vida media: entre 20 y 62 días o más. Acumulación y almacenamiento en HIGADO Y GRASAS

ELIMINACIÓN WARFARINAS E INDANDIONAS: Excreción biliar. Excreción urinaria (metabolitos). HIDROXICUMARINAS DE 2da GENERACIÓN: Inalteradas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Epistaxis Hemorragia gingival Hematemesis Hematuria Melena Equimosis Enterorragia Erupción cutánea

MECANISMO DE ACCIÓN Inhiben la actividad de la enzima 2,3 epóxido reductasa y la enzima quinona reductasa en el ciclo epóxido de la vitamina K1

CICLO EPÓXIDO DE LA VITAMINA K1 Fuente: IPCS - Anticoagulant Rodenticides Nº175-1995 17

CASCADA DE COAGULACIÓN Fuente: IPCS - Anticoagulant Rodenticides Nº175-1995

SOSPECHA DE INTOXICACIÓN Historia de exposición Manifestaciones clínicas de sangrado Tiempo de protrombina (TP) prolongado DIAGNÓSTICO Investigación de superwarfarínicos en suero o plasma

ANTÍDOTO Único antídoto para rodenticidas anticoagulantes: Vitamina K1 (fitomenadiona) Vías de administración: oral intramuscular intravenosa

TRATAMIENTO Antídoto: Vitamina K1 Plasma fresco congelado Fenobarbital: para aumentar el metabolismo hepático

CUANTIFICACIÓN DE SUPERWARFARÍNICOS Bromadiolone Brodifacoum Difenacoum

Determinación por HPLC: Muestra: Sangre en tubo seco (10 ml) Suero o plasma (3 ml) Determinación por HPLC: Técnica: Preparación de la muestra: Extracción líquido – líquido Evaporación a sequedad Reconstitución Inyección Detector MD (MD Spectra/Data) y UV (Jasco UV/results) Identificación: tiempo de retención y barrido espectral Resultado: ng/ml

CASOS CLÍNICOS

Caso clínico I Paciente de 46 años Sexo femenino Ingresa al hospital con hemorragia gástrica y severa coagulopatía, hemorragia pulmonar masiva TP mayor de 110” KPTT mayor de 110” Recibió respiración mecánica asistida y 5 unidades de plasma fresco congelado Nueva determinación TP: 22 % 5 días luego de la admisión se realizó una consulta con el Hospital Posadas debido a la sospecha de ingestión accidental o intencional de SW.

Resultados de laboratorio

Caso Clínico II Paciente de 42 años Sexo masculino Antecedentes de meningitis a los 25 años sin complicaciones Exposición laboral a insecticidas, raticidas: Brodifacoum, Bromadiolone (NO refiere exposición cutánea-mucosa directa NI ingesta) Ingresa al hospital con: gingivorragia, hematuria macroscópica y epistaxis Estudio de coagulación: TP 10 %. Corrección con plasma normal 42 % KPTT 82” Transfusión: 8 unidades de plasma fresco congelado Hto: 39% Hb: 13,0 g/l GB: 6000/mm3 Plaq: 220000/mm3 Bd: 0,3 Bi: 0,3 GOT: 29 UI/L GPT: 27 UI/L FAL: 106 UI/L Col: 212 mg/dl Ecografía abdominal: hígado normal

Dosaje de factores de la coagulación Valor obtenido (%) Valor de referencia V 10 70-120 VII IX 12,50 50-150 VIII 80 II 20 Fibrinógeno 394 mg% 200-400 mg%

Resultados de laboratorio

Resultados de laboratorio

CONCLUSIÓN La investigación de superwarfarínicos debería ser considerada en cualquier paciente con trastornos severos en la coagulación. El seguimiento sólo con TP del paciente es insuficiente ya que se ve modificado por la administración de vitamina K1. Se sugiere la cuantificación de superwarfarínicos como marcador indubitable de la intoxicación. La medida de la concentración de superwarfarinícos hasta que los niveles resulten no detectables parecen ser útiles y seguros para proyectar la duración de la terapia con Vitamina K1.

Valentina Olmos Daniel Mirson AGRADECIMIENTOS Valentina Olmos Daniel Mirson 32

Raque Caro MUCHAS GRACIAS 33