Osteoporosis: Nuevos Horizontes Terapéuticos Dr. Luis Górriz Añorbes Seminario de Actualización en Osteoporosis Junio 2010

Osteoporosis: Definición “Enfermedad sistémica que produce una masa ósea baja con alteración de la arquitectura normal del hueso resultando en un aumento de la fragilidad y riesgo de fractura” La osteoporosis como una enfermedad sistémica que afecta a la microarquitectura del hueso ocasionando un tejido poroso, débil y con altas probabilidades de fracturarse, nos enfrenta ante una situación muy puntual y potencialmente peligrosa. NIH Consensus Development Panel. JAMA 2001;285:785-795 NIH Consensus Development Panel. JAMA 2001;285:785-795 Luis Górriz A.

Mortalidad en fractura de cadera Adultos mayores riesgo de morir 5 a 8 veces más en primeros 3 meses Exceso de mortalidad anual persiste, 1-5-10 años, en ambos sexos 18%, 26% y 20%; mujer, blanca, 8%, 18% y 22% A cualquier edad, riesgo es mayor en hombres Un metanálisis reciente sobre fracturas de cadera incluyendo 22 estudios con 578,000 mujeres y 17 estudios con 154,000 hombres, mayores de 50 años, demuestra que: Los riesgos adicionales asociados con la fractura de cadera aumentan con la edad y eran mayores en los hombres que en las mujeres. Una mujer blanca, con fractura a la edad de 80 años tiene un 8%, 18% y 22% más riesgo de morir uno, cinco y diez años luego de la lesión, respectivamente, que otra mujer de la misma edad sin fractura. En el caso de un varón blanco, el riesgo adicional de muerte asociado a la fractura, en edad de 80, fue de 18%, 26% y 20% en el mismo periodo de tiempo. Conclusion: Older adults have a 5- to 8-fold increased risk for all-cause mortality during the first 3 months after hip fracture. Excess annual mortality persists over time for both women and men, but at any given age, excess annual mortality after hip fracture is higher in men than in women. Ref. Haentjens P, Magaziner J. Ann Intern Med 2010, 152: 380-390. Haentjens P, Magaziner J. Ann Intern Med 2010, 152: 380-390 Luis Górriz A.

Farmacoterapia Inhibidores de Estimuladores de Resorción Formación Estrógenos HPT MSREs Ranelato estroncio Calcitonina Fluoruro sódico Bifosfonatos Andrógenos Las drogas utilizadas para la prevención y tratamiento de la osteoporosis afectan el remodelamiento óseo ya sea inhibiendo la resorción ósea o facilitando la formación del hueso. La mayoría de los medicamentos disponibles, hoy día, inhiben la resorción del hueso y el único estimulador óseo, aprobado por la FDA, es la hormona paratiroidea recombinante o teriparatide. Luis Górriz A.

Bifosfonatos Efecto dual sobre el hueso Resorción Formación Los bifosfonatos consisten en una clase de agentes antiresortivos caracterizados por un enlace fósforo-carbono-fósforo. Son potentes inhibidores de la resorción òsea y disminuyen el riesgo de fracturas cuando son administrados oral o en infusión endovenosa. Las variaciones en la estructura de las cadenas laterales amino afectan su actividad farmacológica. Su absorción es muy pobre, con una biodisponibilidad del 1% razón por la cual hay que tomarlos en ayunas. Una vez en el hueso se unen fuertemente a la hidroxiapatita en las lagunas de resorción donde se retienen por aproximadamente 10 años. El aumento en la DMO de todos los bifosfonatos oscila entre un 4 a 7% por año con un porcentaje de reducción de fracturas alrededor del 45%. La molécula ubicada en la cadena lateral R2 determina la potencia y la necesidad de dosis semanales, trimestrales o anuales. Su acción principal comprende la inhibición de la resorción ósea al estimular la apoptosis del osteoclasto. Sin embargo, los bifosfonatos también ejercen una acción sobre la formación ósea disminuyéndola. Efecto dual sobre el hueso Resorción Formación Keen RW. Bisphosphonates. Osteoporosis. 1rd ed. New York: Oxford University Press; 2008. p. 61-69.

Marcadores bioquímicos de recambio óseo Formación Resorción Osteoblastos en Suero Osteoclastos en suero Fosfatasa alcalina ósea Fosfatasa ácida tartrato resistente Osteocalcina Matriz ósea en suero Propéptido-C-procolágena Tipo I Telopéptido-N-colágena Tipo I Propéptido-N-procolágena Tipo I Telopéptido-C-colágena Tipo I Matriz ósea en orina Uniones piridinolina y desoxipiridinolina Telopéptido aminoterminal de colágena Tipo I La mayoría de los estudios clínicos que evalúan la eficacia de los bifosfonatos utilizan los marcadores bioquímicos de formación y de resorción ósea para documentar el efecto de la molécula sobre el metabolismo óseo. Los marcadores de formación más utilizados en la clínica son la osteocalcina, fosfatasa alcalina ósea y la fracción peptídica carboxi-terminal de la procolágena Tipo I en suero. Para medir la resorción contamos con la fosfatasa ácida tartrato resistente y los telopéptidos amino y carboxiterminal de la colágena tipo I en suero y la desoxipiridinolina o pirilink D urinaria junto con la fracción del telopéptido aminoterminal de la colágena Tipo I.

Alendronato: Reducción fosfatasa alcalina ○ Placebo: 0 - 21% ● Alendronato 5 mg: 35% - 52% ■ Alendronato 10 mg: 50% - 61% ♦ Descontinuaron: 29% - 59% En el estudio a diez años de Bone y colaboradores se reporta la disminución de la fosfatasa alcalina ósea en el grupo placebo, circulo vacío; grupo de alendronato 5 mg diarios, círculo relleno; alendronato 10 mg diarios, cuadrado relleno y el grupo que descontinuó el estudio, rombo relleno. Los valores de disminución del marcador de formación ósea oscilaron entre 35% a 52% para el grupo tratado con 5 mg de alendronato y 50% a 61% para el grupo de 10 mg diarios. El grupo que descontinuó el tratamiento, a los cinco años, presentó una recuperación progresiva de los niveles aunque nunca llegó a las cifras iniciales. Bone H, Hosking D, et al. N Engl J Med 2004; 350: 1189-1199

Ácido zoledrónico: Reducción fosfatasa alcalina 4 16 18 20 12 2 8 10 6 14 Dosis Anual 24-34% Media de FAL Ósea Sérica (ng/mL) ZOL 5 mg Placebo En el estudio HORIZON el marcador de formación ósea, ALP ósea se midió cada 6 meses en un subgrupo de pacientes. Los niveles promedio de la ALP ósea disminuyeron durante el tratamiento con ZOL 5 mg. En el mes 36 del estudio, las pacientes tratadas con ZOL 5 mg. tuvieron una reducción 29% mayor (IC del 95%: de 24% a 34%) de la formación ósea, conforme se midió por la BSAP sérica comparado con las pacientes tratadas con placebo (P < .0001).  6 12 18 24 30 36 Meses Black D, Delmas P, et al. N Engl J Med 2007; 356: 1809-1822

Agentes Antiresortivos ¿Hacia dónde vamos? Inh. Catepsina K Péptido 2 Glucagon-like Agentes Antiresortivos Agentes Anabólicos PTH 1-31 Señalización Wnt Esclerostina Dickkopf-1 Con esta interpretación del tratamiento nuevo más reciente, del denosumab y de las futuras opciones, iniciamos la parte terapéutica de esta actualización en osteoporosis. DENOSUMAB Luis Górriz A.

Reclutamiento Osteoclastos Células mononucleares Pre-osteoclásticas fms OPG Células estromales Pre-osteoblásticas CSF-1 RANK RANK-L = = = Osteoclasto Recordemos que en la fase de reclutamiento de osteoclastos las células del estroma, activadas por mensajes de los osteocitos o de la IL-1,la PTH, calcitriol etc., producen M-CSF el cual estimula la diferenciación de las células hacia pre-osteoclastos. Las células estromales también se dividen para producir pre-osteoblastos que expresan RANK-ligando (RANK-L) en su superficie celular. Los pre-osteoclastos tienen receptores de superficie conocidos como receptor activador del factor nuclear-  (RANK) relacionado a la familia del TNF. Este receptor es el mediador principal en la diferenciación, activación y sobrevivencia del osteoclasto. Cuando el RANK-L activa estos receptores, las células se fusionan y se diferencian en osteoclastos multinucleados maduros los cuales desarrollan un borde en cepillo y la capacidad de resorber hueso. Mientras tanto, la osteoprotegerina (OPG) es un receptor señuelo, soluble, libre hecho por los osteoblastos maduros. Su función es la de regular, endogenamente, a la vía del RANKL-RANK al tener la capacidad de poder unirse al RANK-L y de esa manera controlan la diferenciación osteoclástica. L.G. Osteoblastos conectados por brechas de unión Adaptado de Kenneth et al. Arthritis & Allied Conditions pág. 2475, 2005 Luis Górriz A.

Denosumab = Ac. humano IgG2 Receptor del RANKL con alta afinidad y especificidad Simula a la OPG SC cada semestre Aprobado FDA Agosto 2009 RANK ============== RANK-L ============== = Osteoclasto El denosumab es un anticuerpo monoclonal cien por ciento humano, IgG2, que se une al ligando del receptor activador del factor- B nuclear (RANKL) con una alta afinidad y especificidad. Su función es bloquear la interacción del RANKL con el RANK simulando el efecto endógeno de la osteoprotegerina y así evitar el desarrollo y la actividad de los osteoclastos, disminuir la resorción ósea y aumentar la densidad del hueso. Recién aprobado por la FDA el 11 de agosto 2009 para su uso en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Su administración es subcutánea cada 6 meses. La FDA advierte que su uso se acompaña de serias infecciones y que no debe ser empleado para prevenir la osteoporosis ni para complementar tratamientos de cáncer de mama o de próstata. Osteoblastos L.G. Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009 Luis Górriz A.

Denosumab:Freedom Trial Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo 7868 mujeres, 60-90 años,”T Score” entre -2.5 y -4.0 en columna o cadera 60 mg denosumab o placebo, SC, cada 6 meses por 36 meses Punto final 1rio: Nueva Fx vertebral Puntos 2rios: Fx’s no-vertebrales y de cadera El estudio recién publicado en el New England Journal of Medicine, en agosto 2009 es el conocido como FREEDOM Trial (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months). Es un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y comparado con placebo. En él se enrolan 7868 mujeres entre las edades de 60 a 90 años, osteoporóticas con densidades minerales óseas entre -2.5 y -4.0 medidas en la columna o la cadera. Los sujetos se seleccionan al azar para recibir 60 mg de la molécula, subcutánea, cada 6 meses por espacio de 36 meses o placebo. El punto final primario es una fractura vertebral nueva. Los puntos secundarios finales incluyen fracturas no-vertebrales y de cadera. A todos se les administra calcio y vitamina D en dosis terapéuticas. Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009 Luis Górriz A.

Freedom Trial: Resultados Disminución relativa del riesgo de fractura del 68% Al compararse con placebo, el denosumab redujo el riesgo de nuevas fracturas radiográficas vertebrales con una incidencia cumulativa del 2.3% en el grupo del denosumab, versus 7.2% en el grupo placebo (relación riesgo, 0.32; 95% intervalo de confianza, 0.26-0.41; p<0.001). Esto corresponde a una disminución relativa del 68% de riesgo de fractura. 7.2% Vs 2.3% P<0.001 Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009 Luis Górriz A.

Freedom Trial: Resultados 8.0% Vs 6.5% P<0.01 Disminución relativa del riesgo de fractura del 20% Denosumab también redujo el riesgo de fracturas no vertebrales con una incidencia cumulativa de 6.5% en el grupo de estudio versus 8.0% en el grupo placebo (relación de casualidad, 0.60; 95% CI, 0.37-0.97; P=0.04). Esto representa una disminución relativa del 20%. Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009 Luis Górriz A.

Freedom Trial: Resultados 1.2% Vs 0.7% P<0.04 Disminución relativa del riesgo de fractura del 40% Denosumab redujo el riesgo de fractura de cadera con una incidencia cumulativa del 0.7% en el grupo medicado, versus 1.2% en el grupo placebo ( relaci{on de casualidad, 0.60; 95% CI, 0.37-0.97; P=0.04). Esto representa una disminución relativa del 40%. Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009 Luis Górriz A.

Resorción Ósea Desmineralización Catepsinas B,L,S y K Desmineralización Degradación de matriz por proteasas de cisteína (K disuelve colág. Tipo I) Inh. catepsina afectan menos la formación ósea Balicatib Odanacatib L Iones hidrógeno B S K Osteoclastos El osteoclasto maduro resorbe hueso al formar un medio ácido en la superficie de la matriz mediante la liberación de iones de hidrógeno y disolver el mineral hidroxiapatita. La catepsina es secretada hacia o en el espacio ácido y actúa degradando a la matriz ósea conformada de colágena Tipo I. Los estudios sugieren que los inhibidores de la catepsina K tienen menos efecto en la interacción osteoclasto-osteoblasto resultando en una menor inhibición de la formación ósea al compararse con los bifosfonatos actualmente en el mercado. Existen dos moléculas de inhib. Catepsina K; el balicatib y el odanacatib. Los primeros estudios con balictib demostraron una gran eficacia con disminución del 55% en los marcadores de resorción ósea y sin disminución de los marcadores de formación. Sin embargo, los efectos adversos reportados de lesiones parecidas a la morfea y prurito fueron suficientes para abandonar el uso de esta molécula. El adanacatib continúa en estudios clínicos por su mejor perfil. K K Deal C. Future therapeutic targets in osteoporosis. Current Opinion in Rheumatology 2009, 21:380-85 Luis Górriz A.

Odanacatib (MK-822) Estudio aleatorizado, controlado, 24 meses, 399 mujeres posmenopáusicas Puntaje “T” entre -2.0 y -3.5 Oral, cada semana DMO +5.5 y+3.2% en columna/cadera N-telopéptido colág. Tipo I orina -52% Fosf. alcalina ósea -13% Concluyen menos inh. formación ósea; droga segura y sin eventos adversos McClung y colaboradores en un estudio a 24 meses, aleatorizado y controlado con 399 mujeres posmenopáusicas encuentran buenos resultados. Los sujetos tienen T scores entre -2.0 y -3.5 en la columna lumbar y en la cadera, respectivamente. Odanacatib en dosis oral cada semana por cuatro semanas demuestra, en el estudio, un aumento en las DMO de columna de +5.5% y en cadera del +3.2%. Los marcadores de recambio óseo demuestran una disminución del N-telopéptido urinario, de la colágena Tipo I, de-52% y de la fosfatasa alcalina ósea de -13% comparado con el placebo que arroja una disminución de -3%. La droga fue segura y sin tendencias a presentar efectos adversos. Los hallazgos sugieren menos inhibición de la formación ósea al compararse con los bifosfonatos actualmente en el mercado. McClung M, Bone H, et al. Odanacatib in the treatment of postmenopausal women. J Bone Miner Res 2008; 23:S82. Luis Górriz A.

Péptido 2 Glucagón-like Péptido 2 glucagón-like hormona intestinal liberada en respuesta a ingesta comida Remodelación ósea ritmo circadiano con aumento nocturno Ritmo afectado por comida y aumenta en el ayuno nocturno Tx con GLP-2 hora somni resorción ósea GLP-2 no reduce la formación ósea El péptido parecido al glucagón-2 es una hormona intestinal que se libera en respuesta la ingesta de alimentos. El remodelamiento óseo ocurre de acuerdo a un ritmo circadiano con un aumento en la resorción ósea durante la noche. Este ritmo se afecta por la frecuencia en la ingesta de comida y aumenta en la noche con el ayuno. La mucosa intestinal libera el GLP-2 en respuesta a los alimentos. El tratamiento con esta molécula al acostarse resulta en una reducción significativa en la resorción ósea que normalmente ocurre durante la noche. GLP-2 aparentemente no reduce el fenómeno de formación del hueso como se evidencia por unos niveles estables de osteocalcina durante el tratamiento. Henriksen D, Alexandersen P, et al. J Bone Miner Res 2007; 22:S37. Luis Górriz A.

Péptido 2 Glucagón-like Estudio 120 días, fase II, 160 mujeres posmenopáusicas DMO de la cadera del aumento nocturno del C-telopéptido (resorc. ósea) No efecto en osteocalcina (form. ósea) Ventaja sobre otros agentes antiresortivos que disminuyen la formación ósea En este estudio de fase II con 160 mujeres posmenopáusicas tratadas con GLP-2 se evidencia un aumento en la densidad mineral ósea de la cadera y una reducción en la elevación nocturna de los niveles de C-telopéptido, marcador de resorción, sin efecto alguno sobre la osteocalcina, el marcador de la resorción del hueso. Si este patrón se comprueba la molécula de GLP-2 tendría una ventaja sobre los agentes antiresortivos actuales que suelen disminuir la formación ósea. Henriksen D, Alexandersen P, et al. J Bone Miner Res 2007; 22:S37. Luis Górriz A.

Hormona paratiroidea Primer Tx anabólico para la osteoporosis HPT humana recombinante diaria, SC HPTh 1-34 o teriparatida HPTh 1-84, molécula completa La hormona paratiroidea fue el primer tratamiento anabólico para la osteoporosis. La molécula, HPT humana recombinante, se administra de manera subcutánea cada día. Existen dos productos comercializados; la HPTh 1-34 o teriparatida y la HPTh 1-84 que es la molécula completa. Ambas están aprobadas para el tratamiento de la OP posmenopáusica la primera en Estados Unidos y la segunda en Europa. Jiang et al. JBMR 2003 Luis Górriz A.

PTH 1-31 Efectos PTH mediados receptor-1 (receptor unido a proteína G) Fragmentos amino-terminal diferentes tienen efectos anabólicos diferentes HPT 1-31 cíclica mejor perfil anabólico Estudio fase II, mujeres posmenopáusicas, 1 año, aumenta DMO columna lumbar en 11% Todos los preparados de hormona paratiroidea funcionan a través de su receptor tisular conocido como receptor-1. Este receptor está unido a proteína G y es el responsable de la acción fisiológica de la hormona. Los estudios han demostrado que diferentes fragmentos amino-terminal, de la hormona, tienen efectos anabólicos diferentes. De tal manera, el fragmento HPT 1-31 y el HPT 1-28 demuestran un mejor perfil anabólico cuando se les compara con las moléculas previas debido a una disminución en la resorción ósea acompañada con una respuesta a la formación robusta. Deal C. Future therapeutic targets in osteoporosis. Current Opinion in Rheumatology 2009, 21:380-85 Luis Górriz A.

Señalización Wnt Luis Górriz A. Los osteoblastos derivan de las células estromales de la médula las cuales se pueden diferenciar en adipocitos, condrocitos u osteoblastos. Recientemente se ha demostrado que existe una nueva vía de señalización, la vía Wnt/ -catenina, importante en el desarrollo y reparación del esqueleto favoreciendo la formación de osteoblastos. Esta vía tiene moléculas agonistas que aumentan la señal a través del receptor “frizzled” el cual transporta a la proteína, -catenina, hacia el núcleo para iniciar la maduración de las células óseas. La vía de señalización Wnt también tiene moléculas antagonistas. La más importante es la Dickkopf-1 (DKK-1). Esta es estimulada, entre otras sustancias, por el factor de necrosis tumoral alfa que se produce en las sinovitis inflamatorias. La señalización Wnt y otras proteínas morfogénicas óseas son importantes. La vía Wnt es inhibida por el Dickkopf 1 y el producto del gene SOST derivado del osteocito conocido como esclerostina. Centremos nuestra atención en la vía de la señalización del Wnt. Las proteínas Wnt forman parte de una gran familia de glicoproteínas extracelulares ricas en cisteína. Su función es la de ayudar en la regulación del remodelamiento óseo embrionario además de estar involucradas en otros procesos celulares. Lane N, Yao W. Build Up Bone: Current management of osteoporosis. The Rheumatologist. 2007;1(6):18-20 Luis Górriz A.

Esquema señalización Wnt/B-catenina Las proteínas Wnt activan una vía intracelular que resulta en la acumulación de B-catenina. Wnt permite la asociación de los receptores de membrana rizados (“frizzled”) y el lipoproteico relacionado a proteína 5/6 además de la activación de un complejo proteico consistente en axin, poliposis adenomatosa coli junto con la quinase-3-glucógeno sintetasa activando una vía intracelular. En ausencia de Wnt, la B-catenina se fosforila por la acción de la glucógeno-quinasa 3 sintetasa, luego se degrada por la vía de la ubiquitina/proteosoma. Con Wnt presente el complejo proteico se disocia, la fosforilación no ocurre, la B-catenina se acumula, hay translocación hacia el núcleo celular y se une a factores de transcripción. Estos factores afectan la transcripción genética importante en la formación ósea. Luis Górriz A.

Inhibidores señalización Wnt/B-catenina Factores inh. Wnt sFRP-1 Esclerostina y Dickkopf-1 Antagonistas evitan activación de vía Wnt, disminuyen señalización y la osteogénesis Anticuerpos contra inhibidores o deficiencias de ellos formación ósea Inhibidores de la señalización Wnt se pueden unir al receptor rizado, al Wnt o al receptor lipoproteico 5/6. Entre estos inhibidores tenemos a las proteínas séricas relacionadas al receptor rizado, a los factores inhibidores del Wnt y a la esclerotina y al Dickkopf-1, respectivamente. Estas proteínas antagonistas evitan que el Wnt active a los receptores rizado y lipoproteico 5/6, logrando una disminución de la señal que trae como consecuencia una disminución en la formación ósea. Por el contrario, anticuerpos o deficiencias de estos inhibidores resultan en un aumento de la señalización Wnt y por ende, una mayor osteogénesis. Luis Górriz A.

Resumen Opciones terapéuticas se vislumbran en el horizonte al entender mejor la fisiología de la OP Nuevos agentes antiresortivos con menos interferencia en la formación ósea y Nuevos agentes anabólicos cuyo blanco es la señalización Wnt son promisorios Luis Górriz A.

Gracias por su atención Luis Górriz A.