genes Cada tipo de célula sólo expresa los genes necesarios para su funcionamiento adecuado. Cada célula tiene un epigenoma el cual es definido por el perfil de expresión génica en respuesta a estímulos ambientales.

Cromatina Eucromatina Heterocromatina DNMT1: metiltransferasa de mantenimiento DNMT3a y DNMT3b: metiltransferasas de novo HATs y HDACs

Las neuronas son extremadamente plásticas y trasladan los estímulos ambientales en cambios funcionales y morfológicos que median la cognición. Michael Meaney y colaboradores: Estudian la influencia del cuidado parental en el comportamiento de la cría. Un buen cuidado ha sido asociado con reducción de la ansiedad y del estrés Dichos cambios de comportamiento se pueden mantener a largo plazo por cambios en la expresión génica mantenida por mecanismos epigenéticos. Ej: High pup licking and grooming (LG): ↑ serotonina hipocampo ↑ f. transcripción Egr-1 ↑ expresión de receptores de glucocorticoides (GRs) Altos niveles de LG: ↑ acetilación H 3 y ↓ de la metilación de GR1 (Weaver 2004)

La consolidación de memoria a largo plazo requiere expresión génica diferencial y síntesis proteica de novo. Utilizando el paradigma de condicionamiento del miedo (fear conditioning paradigm) se trata de dilucidar los mecanismos subyacentes a la formación de memoria, al tomar instantáneas moleculares del hipocampo. La formación de memoria asociativa requiere expresión génica diferencial en las primeras 3 horas posteriores al test. Se a observado que la exposición de ratas al test fear conditioning produce:  ↑ DNMT3a y DNMT3b en el hipocampo.  La inyección hipocampal de drogas que no permiten la metilación del ADN (5- Aza o zebularine) antes del test impiden la consolidación de memoria.  Posiblemente implicando cambios epigenéticos en los genes Reelin y PP1 (plasticidad neuronal).  Cambios selectivos y reversibles en la metilación del promotor de BDNF.

En otro trabajo se observó un aumento en la acetilación de H3 1 hora después de la exposición al mismo test. También se observó aumento de la acetilación en histonas después de aplicar el novel object recognition paradigm. En modelos de ratón que tienen alterada la actividad de HAT se observa un impedimento a desarrollar memoria. CREB es una proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc, para activarse como FT se debe unir con CBP, si esta ultima se encuentra mutada se observa disminución en la acetilación de Hs en el hipocampo, generando problemas en el aprendizaje e impidiendo la aplicación de algunos test de memoria (novel object recognition, spatial memory) Se observó que los ratones que tienen las CBP mutadas tienen problemas de aprendizaje aparentemente ligando esta situación a la expresión inducible de los genes Nr4a1 y Nr4a2. Tanto en ratones wild type como en los mutados se observó un aumento en el aprendizaje y en la plasticidad neuronal al ser tratados con inhibidores de HDAC (SAHA). ¿Inhibidotes de HDAC como tratamiento para enfermedades cognitivas ?

Síndrome Rubinstein-Taybi (RTS): AD 1: Retardo mental Asociado con una actividad menor de CBP (disminución en acetilación de Hs) Ratones: CBP -/-. Muerte prenatal CBP -/+. Síntomas de RTS (déficit cognitivo). Administración de SAHA Restauración de habilidades de aprendizaje y plasticidad sináptica

Síndrome de Rett: Ligado al X 1: Retardo mental Asociado a mutaciones en proteínas de unión a metil-CpG (MeCP2) MeCP2 produce regulación de la plasticidad sináptica y déficit cognitivo. Inhibidores de HDAC revierten algunos sintomas en modelo animal. Corea de Huntington AD 1: Desordenes de movimiento e impedimentos cognitivos. Mutaciones en el gen de la Huntingtina (repeticiones CAG ). Aparentemente afecta la expresión génica neuronal por inhibición de la función de CBP. Administración de inhibidores de HDCA revierte los síntomas en modelo animal.

Ataxia de Friedreich: AR 1: nacimientos Desorden neuro-degenerativo severo Causada por mutaciones de repeticiones numericas de GAA en el gen FRDA (proteina mitocondrial frataxina) reduciendo su expresión. El gen FRDA de pacientes muestra reducción de acetilación en H3/H4 y aumento de trimetilación H3K9. El inhibidor de HDCA 4b aumenta la expresión de FRDA, no se obtiene el mismo resultado al administrar SAHA o TSA.

La enfermedad de Alzheimer esporádica es la causa más común de demencia en edad avanzada. Es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales. El mayor riesgo es el avance de la edad. Las marcas patológicas de la enfermedad son:  Placas amieloides (agregado de pequeños peptidos Aβ provenientes del precursor proteico APP)  Ovillos neurofibrilares (NFTs, son agregados intracelulares que consisten principalmente en la hiperfosforilación de la proteína de unión a microtubulos TAU)  Muerte de células neuronales. La administración de inhibidores de HDAC restablecen el aprendizaje en ratones CK-p25 (modelo de neurodegeneración).

Observaron que los ratones CK-p25 al ser expuestos al test de environmental enrichment (EE) mejoraron la formación de memoria, se produjo mejoría aun cuando el 25% de las neuronas del procencefalo estuvieran afectadas. Por otro lado, se observó que el test EE atenuaba la progresión de la enfermedad y mejoraba el funcionamiento de la memoria en modelos animales de patología amieloide. Se cree que este mejoramiento tiene que ver con la up-regulación del gen neprysilin (proteasa que degrada peptidos amieloides). Esquizofrenia: 1% de la población mundial Afecta principalmente a individuos jóvenes dejando secuelas en la calidad de vida en un 80% de los pacientes. Es un diagnóstico psiquiátrico en personas con un grupo de trastornos mentales crónicos y graves, caracterizados por alteraciones en la percepción o la expresión de la realidad. Causando además una mutación sostenida de varios aspectos del funcionamiento psíquico del individuo, principalmente de la conciencia de realidad, y una desorganización neuropsicológica más o menos compleja, en especial de las funciones ejecutivas, que lleva a una dificultad para mantener conductas motivadas y dirigidas a metas, y una significativa disfunción social.

Mediante el estudio de tejidos obtenidos post-morten se observó una disminución en la expresión de los genes GAD67 y reelin debido a un aumento en la metilación de sus promotores en las neuronas GABAergicas de la corteza pre-frontal. También se produce una aumento de DNMT1 y DNMT3a. Al administrar en el modelo animal valproato o MS-275 (inhibidores de HDAC) aumenta la expresión de GAD67 y reelin. Desordenes de ansiedad: 12 millones de Europeos Trastornos de ansiedad: Se tratan mediante terapia cognitivo-conductual. Resultado: extinción del miedo. En el laboratorio esto se estudia mediante fear conditioning paradigm donde pistas especificas son asociadas con electric foot shock. A medida que se va exponiendo el animal al test va disminuyendo la reacción del mismo, indicando que la extinción del miedo involucra nuevos aprendizajes y procesos adaptativos como habituarse. Se demostró que TSA y valproato facilitan el aprendizaje de la extinción del miedo.

Importante!!! El ambiente produce cambios en la expresión génica por medio de mecanismos epigenéticos. Los mecanismos epigenéticos regulan la expresión global de genes…. “Los inhibidores de HDCA serían una espada de doble filo”