ENDOCRINOLOGA PEDIATRA HIPERTIROIDISMO EN PEDIATRIA ¿Que dice la evidencia? PAOLA M. PINTO IBARCENA ENDOCRINOLOGA PEDIATRA

HIPERTIROIDISMO EN PEDIATRIA ¿Que dice la evidencia? Eje tiroideo. Síntesis y desarrollo. Acciones. Definición. Incidencia Etiología Fisiopatología Diagnóstico Tratamiento

DESARROLLO DEL SISTEMA TIROIDEO Embriogenesis: 4ta sem. Posicion definitiva: 7ma – 10ma semana. La tiroides fetal sintetiza hormona tiroidea  10 y 12 sem de gest. Sistema hipolálamo - hipófisis fetal  sintetiza TRH y TSH desde las 8 - 10 sem de gest. Comunicaciones vasculares entre el hipotálamo y la hipófisis  entre 11 y 12 sem.

Desarrollo y función de la glándula tiroides durante la gestación The ability of the thyroid gland to defend against the thyroid-blocking effect of excessive iodide on thyroid hormone synthesis does not develop until after 36 to 40 weeks of gestation in the human fetus. Desde la mitad de la gestación el tiroides fetal es independiente del materno

SINTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

FORMACIÓN DE H. TIROIDEAS 1 3 2 4 7 6 5 8 9 TSH+R Atrapamiento del yodo Producción H2O2 Oxidación del Yoduro Acción de la Pendrina Incorporación de l a Ia TG Acoplamiento de yodotironinas Desyodacion MIT, DIT Liberación de T4, T3 1 3 2 4 7 6 5 8 9

ACCIONES DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Desarrollo y maduración Secreción y acción de la GH Secreción de TSH Acción IGF-1 ; diferenciación osteoblastica ; formación y resorción ósea T3 Producción de glucosa Lipogénesis : Ac grasos, glicerol Turn over: colesterol Síntesis de proteínas Lipólisis y captación de glucosa Termogénesis y captación de glucosa

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DEFINICION Tirotoxicosis Hipertiroidismo Es la expresión clínica resultado del aumento de las hormonas tiroideas, que pueden o no originarse en el tiroides. Hipertiroidismo Alteración del tiroides que determina una producción aumentada de hormonas Pombo, M. Tratado de Endocrinología pediátrica, Cap. 32 Hipertiroidismo; 3era Ed. McGraw Hill año 2002; pág, 557-563

INCIDENCIA Graves-Basedow constituye el 90% de la tirotoxicosis en pediatría. Incidencia de 0,8 a 3,8 por 100,000 niños/año. Poco frecuente y sin diferencias de sexo antes de los 5 años. Aumenta hacia la adolescencia, máximo entre los 11 y 15 años. Sexo femenino 5 veces más afectado.

FACTORES QUE PREDISPONEN A ENFERMEDAD DE GRAVES

CAUSAS DE HIPERTIROIDISMO EN NIÑOS Y ADOLESCENTES Autoinmune Enfermedad de Graves: Neonatal y adquirida Tiroiditis de Hashimoto Hiperfunción autónoma de la tiroides Nódulos tiroideos autónomos Síndrome Mc Cune-Albrigth

CAUSAS DE HIPERTIROIDISMO EN NIÑOS Y ADOLESCENTES Inducido por TSH Adenoma hipofisario secretor de TSH Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas Mola hidatiforme (TSH/HCG) Coriocarcinoma Destrucción tejido tiroideo Tiroiditis subaguda, Hashimoto Inducido por drogas - Ingestion exogena de hormonas tiroideas

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Infiltrado linfocítico en la tiroides Hiperplasia folicular. ENFERMEDAD DE GRAVES Autoanticuerpos estimuladores de los receptores de TSH se unen al receptor en la glándula y estimulan la síntesis hormonal Infiltrado linfocítico en la tiroides Hiperplasia folicular. Existe un 80% de susceptibilidad genética para desarrollar enfermedad tiroidea autoinmune.

Dos locus estan relacionados: Esto representa el 50% de susceptibilidad a la herencia en la enfermedad de Graves CTLA 4 (crom 2q33) MHC (crom 6p21)

Usually due to the stimulatory immunoglobulin that sits on the TSH receptor and stimulates the thyroid gland to make excessive thyroid hormone so your TSH will end up being low

Diagnosis and management of Graves’ disease PATOGENIA Diagnosis and management of Graves’ disease JAMC • 4 MARS 2003; 168 (5)

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MANIFESTACIONES CLINICAS

MANIFESTACIONES CLINICAS Nerviosismo (99%) Hiperactividad Intolerancia al calor (89%) Aumento de sudoración (91%) Hiperfagia (65%) Pérdida de peso (85%) Insomnio Palpitaciones (89%) Fatiga/debilidad (70%) Falta de concentración Cefalea Aumento frecuencia de defecación (33%) Alopecia (50%)

MANIFESTACIONES CLINICAS Bocio (100%) Taquicardia (100%) Tremor fino (97%) Piel fina, caliente (97%) Retracción palpebral (71%) Hiperemia conjuntival Lagrimeo Amplitud de Presión arterial Debilidad muscular (70%) Hiperreflexia Acropaquia. Mixedema Ginecomastia (10%)

MANIFESTACIONES CLINICAS Crecimiento y maduración ósea acelerada (EO y VC). Retraso en la maduración sexual. Oligoamenorrea en niñas post-menárquicas.

Concentración anormalmente alta de hormonas tiroideas séricas. DIAGNOSTICO Concentraciones de T4-L sérico incrementado en el 95% de los pacientes hipertiroideos ambulatorios Inhibición del feedback negativo sobre la hipófisis (nivel de TSH subnormal) Concentración anormalmente alta de hormonas tiroideas séricas.

DIAGNÓSTICO Un nivel de TSH suprimido es tan sensible como un T4-L elevado (V.R.TSH Normal es 0.5-5.0 uU/ml) Los niveles séricos de T3 están elevados con T4 normal Niveles de T4-L son usados frecuentemente cuando el paciente está tomando medicación que altera los niveles de TBG Abs. Antitiroglobulina y antimicrosomales (peroxidasas) suelen ser positivos (90%) La determinación cuantitativa de los anticuerpos anti-receptor de TSH (TRAb) son específicos para el diagnostico de la Enfermedad de Graves. Captación de I-131 no es necesario para el diagnóstico-

DIAGNOSTICO POR IMAGENES La gamagrafía tiroidea pone de manifiesto un aumento de tamaño de la glándula y una distribución homogénea del isótopo. Los valores de captación de yodo radiactivo están aumentados en la enfermedad de Graves y disminuidos en la tiroiditis. La ecografía de tiroides puede determinar el volumen de la glándula y la detección de nódulos.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ENFERMEDAD DE GRAVES TIROIDITIS AUTOINMUNITARIA OTRAS TIROIDITIS RESIST. A HORM. TIROIDEAS ADENOMA HIPOFISIARIO ADENOMA TOXICO TIROTOXICOSIS FACTICIA TRATADO DE ENDOCRINOLOGIA PEDIATRICA M.- POMBO TOMO II. 3era ed. 2002.

Dres. Juan Falen Boggio y Carlos Del Aguila CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN DE ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW EN NIÑOS Dres. Juan Falen Boggio y Carlos Del Aguila DIAGNOSTICO Vol. 40. Num 5. 2001.

Dres. Juan Falen Boggio y Carlos Del Aguila CARACTERÍSTICAS CLINICAS Y EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW EN NIÑOS Evaluar las características clínicas y evolución de 42 paciente con enfermedad de Graves. Se revisó la evolución del curso clínico y hormonal de 42 pacientes vistos en el servicio de Endocrinología del IESN entre 1982 y 1996. La edad promedio de los pacientes en el momento del diagnóstico fue de 12.27 ± 3.56 años y el tiempo de enfermedad fue de 6.58 ± 3.86 meses. Dres. Juan Falen Boggio y Carlos Del Aguila DIAGNOSTICO Vol. 40. Num 5. 2001

Dres. Juan Falen Boggio y Carlos Del Aguila CARACTERÍSTICAS CLINICAS Y EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW EN NIÑOS Todos los pacientes recibieron en promedio propranolol 2.22 ± 0.80 mg/kg/día y metimazol 0.64 ± 0.29 mg/kg/día. Los criterios de control fueron la frecuencia cardiaca y el dosaje de TSH y T4 (ó T4 Libre). Los hallazgos clínicos más frecuentes fueron: diversos grados de bocio en 100% de los pacientes, taquicardia en 95%, palpitaciones en 67%, adelgazamiento en 64%, termofobia en 50% y polidipsia en 48%. La frecuencia cardiaca se normalizó entre 1 y 2 meses de tratamiento. Dres. Juan Falen Boggio y Carlos Del Aguila DIAGNOSTICO Vol. 40. Num 5. 2001

RESPUESTA CLÍNICA Y BIOQUÍMICA AL TRATAMIENTO DEL HIPERTIROIDISMO EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA DEL INSTITUTO DE SALUD DEL NIÑO PERIODO 1996 a 2007 Calagua M; Nuñez O; Rojas MI; Falen J; Del Agula C; Lu R; Chavez E; Espinoza O.

RESPUESTA CLÍNICA Y BIOQUÍMICA AL TRATAMIENTO DEL HIPERTIROIDISMO EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA DEL INSTITUTO DE SALUD DEL NIÑO PERIODO 1996 a 2007 Determinar la respuesta clínica y bioquímica al tratamiento del hipertiroidismo en población pediátrica del INSN entre 1996 al 2007. OBJETIVO 32 pacientes atendidos en el INSN con hipertiroidismo. Características clínicas y bioquímicas al diagnóstico y respuesta a los diferentes tratamientos. Se consideró remisión si el paciente se encontraba eutiroideo y recaída cuando se encontró valores hormonales alterados luego de un tiempo mínimo de 6 meses del retiro del tratamiento. MÉTODOS

RESPUESTA CLÍNICA Y BIOQUÍMICA AL TRATAMIENTO DEL HIPERTIROIDISMO EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA DEL INSTITUTO DE SALUD DEL NIÑO PERIODO 1996 a 2007 Se usó Metimazol como primera opción terapeútica, la dosis promedio inicial fue de 0,78 mg/kg/ día (0,41 a 2 mg/kg/día) y 0, 53mg/Kg/día de mantenimiento. El antecedente de patología autoinmune en familiares se observó en 40,62% de pacientes. Los síntomas más frecuentes fueron: bocio, sudoración, nerviosismo y pérdida de peso; y los signos: taquicardia y oftalmopatía. Edad promedio de 10,5 años (3,17-17,89 años); 18 (56,25%) eran adolescentes; 19 (59,37) pacientes eran pre-púberes y 13 (40,6%) púberes. De 32 pacientes, 26 (81,2%) fueron femeninos y 6 de sexo masculino (18,8%). RESULTADOS

Recaida: 3 pacientes (9,37%). 2 recibieron Iodo y 1 antitiroideos. RESPUESTA CLÍNICA Y BIOQUÍMICA AL TRATAMIENTO DEL HIPERTIROIDISMO EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA DEL INSTITUTO DE SALUD DEL NIÑO PERIODO 1996 a 2007 Recaida: 3 pacientes (9,37%). 2 recibieron Iodo y 1 antitiroideos. Dosis promedio de I131: 7mCi. Nueve (75%) presentaron remisión en 0,64± 0,6 años (0,16 a 1,5 años) La indicación más frecuente fue la pobre respuesta al tratamiento con drogas. Tratamiento con I131: 12 pacientes (37,5%). Edad promedio:14,0 años (7,1-19,6 años), Remision: 11 pacientes (34,37%). Tiempo de tratamiento de 2,81años (1.5 a 4,8 años); 4,1% remitió luego del primer año de tratamiento, 35,29% luego del segundo, 37,5% luego de 3 años y 25% luego de 4 años de tratamiento. RESULTADOS

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TRATAMIENTO Los objetivos del tratamiento son la restauración y el mantenimiento de un estado eutiroideo permanente. Se puede hacer de tres modos: con medicamentos antitiroideos (tionamidas), con tiroidectomía o con yodo radiactivo. Ninguna de las tres alternativas cumple plenamente todos los criterios de seguridad y efectividad.

OPCIONES DE TRATAMIENTO CIRUGÍA MÉDICO I131 1948 Introducido por Chapman (Hosp. Boston) 1900’s Premio Nobel en Medicina a Kocker en 1909 1940’s Tionamidas introducidas por Atwood

TRATAMIENTO MEDICO La tionamidas constituyen la elección inicial PTU 5 a 10mg/kg/día Metimazol 0,5 a 1,0mg/kg/día Eutiroidismo se logra a las 4-8 sem. Suspensión: TRAb (-), disminución del tamaño del bocio, no menos de 2 -4 años Control de hiperactividad adrenérgica Propranolol 0,5 – 2mg/kg/día (3-4 tomas)

EFECTOS DE LAS TIONAMIDAS Bloquean la oxidacion de I y su incorporacion en los residuos de tirosina. Aumento del numero y actividad de cells T supresoras. Disminuye la actividad de cells T helper  inhibiendo la produccion de Ac. Antireceptor TSH. Disminución de moléculas inflamatorias. Inducen apoptosis de linfocitos intratiroideos Antithyroid Drugsn engl j med352;9 2005 Nejm.org march

TRATAMIENTO MEDICO

ANTITIROIDEOS Y REMISION Reacciones adversas son más frecuentes en el niño. Remisión 25% por cada 2 años de tratamiento. Recaida frecuente dentro del primer año de suspension de tratamiento Factores asociados a remisión temprana: Edad e IMC mayor Menores niveles hormonales, bocio, frec cardiaca y TRAb. Pediatrics 1980, 65 550-569 JCEM 1997, 82 1719 -26

TRATAMIENTO MEDICO OTROS ANTITIROIDEOS Litio: inhibe liberación de H. tiroideas Yodo estable: inhibe la síntesis y retrasa la liberación de hormonas tiroideas (efecto Wolff Chalkcoff  Disminución de la formación y liberación de hormona tiroidea en presencia de un exceso de yodo ). Medios de contraste de colecistografía oral (yodopodato) Bloquean la conversión periférica de T4 en T3·

TERAPIA CON IODO 131 Iodo es indispensable para la biosíntesis de las hormonas tiroideas. Fuente de Iodo del organismo  exogena (la cantidad mínima es de 100 ug/día). El iodo se absorbe en el intestino delgado proximal en sus formas orgánica e inorgánica. Una vez absorbido, el ioduro, a su paso por el torrente circulatorio, es captado por riñón , tiroides, células gástricas y salivares. La eliminación se efectúa por el riñón.

TERAPIA CON IODO 131 Primera vez usado como Tto de Hipertiroidismo en 1941 por Hertz y Roberts. Al inicio limitado a pacientes > 45 años, pero posteriormente se amplió a la población infantil por su seguridad, efectividad y bajo costo. La radiación BETA del I131 daña directamente al tejido tiroideo. Con este tratamiento se logra una alta tasa de remisión (hasta 70%) y baja tasa de recidiva (<5% a cinco años), produciéndose Hipotiroidismo como casi único efecto secundario

TERAPIA CON IODO 131 En EEUU: Tto primera linea, para tratar la enfermedad de Graves en niños y adolescentes, siendo su eficacia 98%, y su tasa de recidiva cercana a 1%. Su efecto se observa luego de 6 a 8 semanas, no asociándose incremento en la prevalencia de carcinoma tiroideo o de leucemia Tampoco se ha demostrado incremento del riesgo de alteraciones genéticas en los hijos de las mujeres que recibieron I131 antes de los 20 años de edad.

TERAPIA CON IODO 131 Los niños sometidos a radioterapia externa o expuestos a dosis pequeñas de I -131 pueden sufrir cáncer de tiroides. Por eso, las dosis actualmente recomendadas deben ser suficientes para promover una ablación total de la glándula. El informe de aprox 107 niños con enfermedad de Graves tratados con radioyodo y seguidos durante 5 a 20 años no ha mostrado aumento de la incidencia de cáncer del tiroides o leucemias. 53

Sin embargo, no recomendado en < 5 años. Ninguno de los pacientes desarrollaron cáncer de la tiroides o leucemia. Tampoco se demostraron malformaciones y/o abortos en los hijos de las madres tratadas. Sin embargo, no recomendado en < 5 años. Dosis según volumen glandular y captación del fármaco Edad Frecuencia < 6 años 6 6 – 11 años 11 12 – 15 años 45 16 – 19 años Total 107

TERAPIA CON IODO 131 150- 200 uCi de I131 x Peso tiroides en gr Valor de captación de I131 en 24 horas Se suspenden los farmacos antitiroideos, 3 a 5 dias antes de administrar Yodo. Efectos secundarios: dolor por tiroiditis actinica, vomitos y un cuadro transitorio de hipertiroidismo las primeras 3 -8 semanas posteriores

Objetivo: Describir la respuesta al tratamiento con I131 y sus complicaciones, en niños y adolescentes con enf. de Graves. Resultados: Se incluyeron 13 pacientes con enfermedad de Graves que recibieron tratamiento con I131 atendidos hasta 1999 en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Nacional Cayetano Heredia : 1 varón y 12 mujeres. La dosis inicial calculada fue 3,92 + 0,95 mCi, con un total de 4,47 + 1,66 mCi y tiempo medio de seguimiento de 2,76 años.

Diez pacientes recibieron 1 sola dosis, 2 pacientes dos dosis y un paciente tres dosis, remitiendo el 100%. Los pacientes que recibieron una sola dosis, mostraron remisión del cuadro en 13,13 semanas y el tiempo promedio de remisión de toda la muestra fue 24,62 semanas. La prevalencia de hipotiroidismo a los 6 meses de iniciado el tratamiento fue 66,66%, y 83,33% a las 257 semanas. Conclusión: I131 fue 100% eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Graves de los niños y adolescentes en esta pequeña serie de casos

ANTITIROIDEOS vs IODO 131

TRATAMIENTO QUIRURGICO Es el procedimiento menos usado en el tratamiento del hipertiroidismo. En casos moderados solo requiere preparación con beta bloqueadores. En casos severos, debe añadirse ioduro potasico por 10 días previo a la intervención a fin de disminuir los niveles de T4 a rangos normales Although much less often used now, subtotal thyroidectomy is a venerable approach to hyperthyroidism. For reasons that remain obscure, extensive but incomplete removal induces remission in most patients with Graves' disease. The operation is difficult, and recent graduates of even very good surgical training programs are likely to have had relatively little experience performing it. Even in excellent hands, there is a trade-off between the possibility of myxedema and that of incomplete control or recurrence of hyperthyroidism. Additional complications include hemorrhage, hypoparathyroidism, and damage to the recurrent laryngeal nerve; however, they seldom occur if the surgeon is experienced. Until about 1980, most hyperthyroid patients were rendered euthyroid before surgery by a combination of antithyroid drugs and, for seven to 10 days before surgery, potassium iodide. Patients who were euthyroid had a lower risk of surgically induced thyroid storm; iodide also reduced the vascularity of the thyroid gland. The introduction of propranolol led to its use as the sole preparation for subtotal thyroidectomy.50,51 The purported advantages include rapid preparation for surgery, less blood loss than after preparation with antithyroid drugs and iodine, and no increase in postoperative exacerbation of hyperthyroidism. However, this approach requires expert anesthetic administration and surgery, tight teamwork, unfailing administration of propranolol just before and soon after surgery, and alert use of atropine to counteract propranolol-induced bradycardia. A long-acting beta blocker, such as nadolol, is easier to use than propranolol because the blood level of nadolol is more predictable and nadolol can be administered the morning after surgery rather than immediately after surgery. Rapid preparation for surgery with beta blockers alone seems to work well in patients who have mild to moderate hyperthyroidism. In more severe cases, the addition of iodide for 10 days preoperatively reduces the elevated thyroxine level to the normal range and thereby reduces the risk of hyperthyroid-related complications. Hypothyroidism develops after surgery at a frequency (two to three percent a year) that is quite comparable to the frequency at which hypothyroidism develops after low doses of radioiodine. In a Mayo Clinic series, more than 75 percent of patients who had had a thyroidectomy had at least chemical, or subclinical, hypothyroidism five years later. The trend to hypothyroidism may be related to the inherent tendency of Graves' disease to abate with time. Two follow-up studies of patients who had been rendered euthyroid with drugs and had had no subsequent therapy showed that a significant percentage had become hypothyroid several years later. Thus, regardless of therapy, a patient with hyperthyroidism must be followed indefinitely to see whether hyperthyroidism recurs or hypothyroidism develops.

TRATAMIENTO QUIRURGICO INDICACIONES: En pacientes con bocio grande o con exoftalmos grave, que no remiten con medicación antitiroidea. Se aconseja la tiroidectomía total o subtotal, para evitar la recurrencia del hipertiroidismo. La tasa de mortalidad de la cirugía es del 0.08% y lleva a la curación en alrededor del 80% de los pctes. 62

Surgery versus radioiodine therapy as definitive management for Graves’ disease: the role of patient preference. Thyroid 2007;17(2):158.

GRACIAS