Fisiopatologia Definición: Estudio del sufrimiento Estudio de los cambios estructurales y funcionales en células, tejidos y órganos que subyacen la enfermedad Proporciona bases para el cuidado clínico y la terapia Explica los por qué de los síntomas

Infarto al Miocardio A pale, whitish infarct is surrounded by a zone of hyperemia (vascular dilatation)

Estudio de la Enfermedad Etiología Patogénesis Cambios Morfológicos Significado Clínico The four aspects of a disease process that form the core of pathology are its cause (etiology), the mechanisms of its development (pathogenesis), the structural alterations induced in the cells and organs of the body (morphologic changes), and the functional consequences of the morphologic changes (clinical significance).

Etiología: “Causa” de la enfermedad Factores Etiológicos: -Adquiridos ej. Infecciosa -Intrínsecos o Genéticos Patogenie: Secuencia de acontecimientos en la respuesta de las células o tejidos al agente etiológico.

Cambios Morfológicos: Alteraciones estructurales en células y tejidos que son característicos de la enfermedad o diagnósticas del proceso etiológico Significado Clínico: Los cambios morfológicos determinan manifestaciones clínicas (signos), la evolución y el pronóstico de la enfermedad

Homeostasis Estado de tranquilidad celular derivada de la capacidad que tiene la célula de manejar estados fisiológicos normales

Deficion Salud OMS La salud es un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades. Preámbulo de la Constitución de la Organización Mundial de la Salud, Conferencia Sanitaria Internacional. Nueva York: Firmada el 22 de julio de 1946 por los representantes de 61 Estados Entró en vigor el 7 de abril de 1948 Official Records of the World Health Organization, Nº 2, p. 100

Célula Normal Definición Funcional y Estructural: Programas Genéticos -Metabolismo -Diferenciación -Especialización Relación con Células Vecinas Disponibilidad de Sustratos Metabólicos The normal cell is confined to a fairly narrow range of function and structure by its genetic programs of metabolism, differentiation, and specialization; by constraints of neighboring cells; and by the availability of metabolic substrates. It is nevertheless able to handle normal physiologic demands, maintaining a steady state called homeostasis.

Respuesta Celular Al Stress

Adaptaciones Celulares de Crecimiento y Diferenciación Hiperplasia: Aumento número de células en órgano o tejido Hipertrofia: Aumento en el tamaño de las células Atrofia: Disminución en el tamaño celular por pérdida de sustancia celular Metaplasia: Cambio reversible en el cual una célula adulta de un tipo cambia a otra célula adulta de otro tipo

Hiperplasia Útero Grávido Útero Normal

Hipertrofia Corazón Normal Corazón Hipertrofiado

Atrofia Renal: Estenosis Ateroesclerótica

Metaplasia Células Metaplásicas Células Normales

Lesión Celular Momento en que la adaptación a los distintos estímulos es excedida Al alcanzar el “punto de no retorno” la célula sufre un daño irreversible y muere

Etapas de Alteración Progresiva Homeostasis Adaptación Lesión Reversible Lesión Irreversible Muerte Celular Necrosis Apoptosis*

Respuesta a Estímulo Lesional I

Tipos de Muerte Celular Necrosis Tumefacción celular Núcleo experimenta daño* Autodigestión Lisosomal Origen Patológico Inflamación Asociada Apoptosis: Contracción tamaño celular Condensación cromatina Vesículas citoplasmáticas Cuerpos apoptóticos Fagocitosis de los c. apoptóticos Fisiológico, generalmente No-inflamación FeatureNecrosisApoptosisCell sizeEnlarged (swelling)Reduced (shrinkage)NucleusPyknosis → karyorrhexis → karyolysisFragmentation into nucleosome size fragmentsPlasma membraneDisruptedIntact; altered structure, especially orientation of lipidsCellular contentsEnzymatic digestion; may leak out of cellIntact; may be released in apoptotic bodiesAdjacent inflammationFrequentNoPhysiologic or pathologic roleInvariably pathologic (culmination of irreversible cell injury)Often physiologic, means of eliminating unwanted cells; may be pathologic after some forms of cell injury, especially DNA damage

Causas de Lesión Celular Deprivación de Oxígeno (Hipoxia, Isquemia*) Agentes Físicos Agentes Químicos Agentes Infecciosos Reacciones Inmunológicas Desequilibrios Nutricionales Desórdenes Genéticos (Chemical Agents and Drugs. The list of chemicals that may produce cell injury defies compilation. Simple chemicals such as glucose or salt in hypertonic concentrations may cause cell injury directly or by deranging electrolyte homeostasis of cells. Even oxygen, in high concentrations, is severely toxic. Trace amounts of agents known as poisons, such as arsenic, cyanide, or mercuric salts, may destroy sufficient numbers of cells within minutes to hours to cause death. Other substances, however, are our daily companions: environmental and air pollutants, insecticides, and herbicides; industrial and occupational hazards, such as carbon monoxide and asbestos; social stimuli, such as alcohol and narcotic drugs; and the ever-increasing variety of therapeutic drugs. Infectious Agents. These agents range from the submicroscopic viruses to the large tapeworms. In between are the rickettsiae, bacteria, fungi, and higher forms of parasites. The ways by which this heterogeneous group of biologic agents cause injury are diverse and are discussed in Chapter 8. Immunologic Reactions. Although the immune system serves an essential function in defense against infectious pathogens, immune reactions may, in fact, cause cell injury. The anaphylactic reaction to a foreign protein or a drug is a prime example, and reactions to endogenous self-antigens are responsible for a number of autoimmune diseases (Chapter 6). Genetic Derangements. Genetic defects as causes of cell injury are of major interest to scientists and physicians today (Chapter 5). The genetic injury may result in a defect as severe as the congenital malformations associated with Down syndrome, caused by a chromosomal abnormality, or as subtle as the decreased life of red blood cells caused by a single amino acid substitution in hemoglobin S in sickle cell anemia. The many inborn errors of metabolism arising from enzymatic abnormalities, usually an enzyme lack, are excellent examples of cell damage due to subtle alterations at the level of DNA. Variations in the genetic makeup can also influence the susceptibility of cells to injury by chemicals and other environmental insults.

Inactivación de Radicales Libres Antioxidantes : Vitamina E, A , C Unión a Proteínas : Almacenamiento y Transporte: Transferrina, lactoferrina etc. Enzimas: -Catalasas -Superóxido dismutasas -Glutatión peroxidadas Cells have developed multiple mechanisms to remove free radicals and thereby minimize injury. Free radicals are inherently unstable and generally decay spontaneously. Superoxide, for example, is unstable and decays (dismutates) spontaneously into oxygen and hydrogen peroxide in the presence of water. There are, however, several nonenzymatic and enzymatic systems that contribute to inactivation of free radical reactions (see Fig. 1-14). These include the following: Antioxidants either block the initiation of free radical formation or inactivate (e.g., scavenge) free radicals and terminate radical damage. Examples are the lipid-soluble vitamins E and A as well as ascorbic acid and glutathione in the cytosol. As we have seen, iron and copper can catalyze the formation of reactive oxygen species. The levels of these reactive forms are minimized by binding of the ions to storage and transport proteins (e.g., transferrin, ferritin, lactoferrin, and ceruloplasmin), thereby minimizing OH formation. A series of enzymes acts as free radical-scavenging systems and break down hydrogen peroxide and superoxide anion. These enzymes are located near the sites of generation of these oxidants and include the following: Catalase, present in peroxisomes, which decomposes H2O2 (2 H2O2 → O2 + 2 H2O). Superoxide dismutases are found in many cell types and convert superoxide to H2O2 (2 O2- + 2 H → H2O2 + O2).23 This group includes both manganese-superoxide dismutase, which is localized in mitochondria, and copper-zinc-superoxide dismutase, which is found in the cytosol. Glutathione peroxidase also protects against injury by catalyzing free radical breakdown (H2O2 + 2 GSH → GSSG [glutathione homodimer] + 2 H2O, or 2 OH + 2 GSH → GSSG + 2 H2O). The intracellular ratio of oxidized glutathione (GSSG) to reduced glutathione (GSH) is a reflection of the oxidative state of the cell and is an important aspect of the cell's ability to detoxify reactive oxygen species. In many pathologic processes, the final effects induced by free radicals depend on the net balance between free radical formation and termination. As stated earlier, free radicals are thought to be involved in many pathologic and physiologic processes, to be mentioned throughout this book.

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE IRREVERSIBLE ? Varias formas de Lesión Interdependencia de Organelos, enzimas y moléculas Punto de “no retorno” Indeterminado No existiría una causa común de muerte celular

Microscopía de Luz: Patrones de lesión Celular Reversible Degeneración Hidrópica o Vacuolar pequeñas vacuolas claras en citoplasma Incapacidad para mantener equilibrio de fluidos órgano pálido y turgente Cambio graso, Esteatosis: injuria o lesión hipóxica lesiones tóxicometabólicas aparición de vacuolas lipídicas distinto tamaño

Necrosis Definición: Espectro de cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en tejidos vivos, que resultan de la acción degradativa, progresiva, de enzimas sobre células letalmente lesionadas. *Necrosis no es sinónimo de Apoptosis

Infarto isquémico bazo Necrosis de Coagulación Infarto Anémico - Bazo. Dos grandes infartos (áreas de necrosis isquémica, en este caso coagulativa) se observan en este bazo seccionado. Como la etiología de necrosis coagulativa es usualmente vascular con pérdida de aporte sanguíneo, el infarto ocurre en una zona de distribución vascular. Por esto los infartos son a menudo con forma de cuña con la base en la cápsula del órgano.   Organo: Bazo Etiología:  Se debe a la necrosis isquémica provocada por la falta de aporte sanguíneo adecuado al tejido. En general se deben a obstrucción del riego arterial (como en este caso) o en menor medida a interferencias en el retorno venoso (por congestión). La consistencia del bazo (que reduce la intensidad de la hemorragia) y la oclusión arterial del mismo provocan que el infarto sea anémico y no hemorrágico. Macroscópicamente primero hay una zona pálida, hinchada y mal delimitada, luego hay tejido amarillento y mejor delimitado. Por último hay sustitución con tejido fibroso. La necrosis presenta forma de cuña. Microscópicamente se observa necrosis coagulativa a caseosa en la zona afectada (no hay tejido linfoide, se preserva la arquitectura celular pero se pierden las pulpas blancas y rojas, los límites celulares están mal definidos e incluso se observa estructura fibrilar con algunos núcleos como único contenido). Alrededor de la zona de necrosis hay focos hemorrágicos (borde hiperémico que separa el tejido normal de la zona infartada) y más allá aparece una estructura basófila puntillada de núcleos redondos casi sin citoplasma (linfocitos). Desarrollo de respuesta inflamatoria aguda. Hay una posterior invasión de tejido de granulación y cicatriz colágena en la zona de necrosi

Necrosis isquémica del miocardio Núcleo Linfocitos Miocardio Normal Necrosis de coagulación

Morfología célula Necrótica Microscopio de Luz Eosinofilia aumentada Aspecto más homogéneo y esmerilado Aspecto apolillado Cambios Nucleares Microscopio Electrónico Discontinuidad en membranas Mitocondrias con intensa dilatación Figuras de mielina (fosfolípidos) Material velloso (prot. Desnaturalizada) Densidades amorfas

Tipos de Cambios Nucleares Cariolisis: Por efecto de ADNasas Picnosis: Contracción nuclear Cariorrexis: Fragmentación

Clasificación según patrón Morfológico de las necrosis N. Coagulativa: Desnaturalización enzimática N.Licuefactiva: Proceso inflamatorio asociado a infección por bacterias y eventualmente hongos, excepto cerebro. N.Caseosa: Forma específica de N. Coagulativa generalmente asociada a Tuberculosis. *Reacción granulomatosa. N. Grasa: Describe áreas focales de destrucción de grasas producto de liberación anormal de Lipasas pancreáticas

Necrosis: Coagulativa, Licuefactiva Arquitectura “Normal” Absceso renal

Necrosis caseosa Contenido similar a “quesillo”

Necrosis Caseosa (células gigantes)

Necrosis grasa con saponificación Jabones de calcio

Necrosis Urémica: Falla Renal

Necrosis en Intestino

Ejemplos de Lesión celular y Necrosis Lesión Isquémica e Hipóxica Lesión por Isquemia-Reperfusión Lesión Química

1.-Isquemia e Hipoxia Definiciones: Hipoxia: Cualquier estado de disponibilidad de oxígeno desminuida. Isquemia: Flujo sanguíneo reducido, usualmente como consecuencia de obstrucción del sistema arterial, caída de presión o pérdida de sangre. Bloqueo de vía glicolítica y acumulación de metabolitos Ej. bloqueo arteria coronaria

Infarto Renal: Necrosis de Coagulación The infarcts are pale and wedge-shaped, reflecting the distribution of the blood supply. Histologically, infarction causes coagulative necrosis in most circumstances

Modelo de daño celular por tóxicos Tetracluro de carbono Radicales libres por P-450(REL) Oxidación ac.gr.membrana Peroxidación Lipídica Reacción autocatalítica a la formación de nuevos radicales -Síntesis proteica alterada 30min -Hinchazón REL -Disociación ribosomas RER 2hrs -Secreción Lipoproteínas alterada ¡HÍGADO GRASO! The diverse mechanisms of chemical injury are well illustrated by carbon tetrachloride and acetaminophen . Carbon tetrachloride (CCl4) was once used widely in the dry-cleaning industry.39 The toxic effect of CCl4 is due to its conversion by P-450 to the highly reactive toxic free radical CCl3 (CCl4 + e → CCl3 + Cl-) (Fig. 1-23). The free radicals produced locally cause autooxidation of the polyenoic fatty acids present within the membrane phospholipids. There, oxidative decomposition of the lipid is initiated, and organic peroxides are formed after reacting with oxygen (lipid peroxidation). This reaction is autocatalytic in that new radicals are formed from the peroxide radicals themselves. Thus, rapid breakdown of the structure and function of the endoplasmic reticulum is due to decomposition of the lipid. It is no surprise, therefore, that CCl4-induced liver cell injury is both severe and extremely rapid in onset. Within less than 30 minutes, there is a decline in hepatic protein synthesis; within 2 hours, there is swelling of smooth endoplasmic reticulum and dissociation of ribosomes from the rough endoplasmic reticulum. Lipid export from the hepatocytes is reduced owing to their inability to synthesize apoprotein to complex with triglycerides and thereby facilitate lipoprotein secretion. The result is the fatty liver of CCl4 poisoning (Fig. 1-24). (Fatty liver is discussed later in the chapter.) Mitochondrial injury then occurs, and this is followed by progressive swelling of the cells due to increased permeability of the plasma membrane. Plasma membrane damage is thought to be caused by relatively stable fatty aldehydes, which are produced by lipid peroxidation in the smooth endoplasmic reticulum but are able to act at distant sites. This is followed by massive influx of calcium and cell death (see Fig. 1-23).

Hígado Graso Hepatocito Vacuolas con grasa acumulada Note the same changes as in the previous image. It is important to recognize that these are hepatocytes, not adipocytes.

Hígado graso The liver is enlarged, yellow, soft, and greasy, due to accumulation of fat in the hepatocytes, an example of reversible cell injury.  

Esteatosis multifocal: Bazo

Apoptosis Definición: Es una vía de muerte celular que es inducida por un programa intracelular fuertemente regulado, en la cual las células destinadas a morir activan enzimas que degradan la propia célula, el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas. La membrana celular permanece intacta, pero alterada en su estructura, es muy atractiva para la fagocitosis No hay reacción inflamatoria asociada Afecta a células aisladas o pequeños grupos de células

Características Bioquímicas Fragmentación Proteica: Activación de las Caspasas sobre la estructura nuclear y proteínas del citoesqueleto Enlaces cruzados en las proteínas: Tranglutaminasas, formación de enlaces covalentes fragmentables Fragmentación de ADN: Endonucleasas ( uso de técnicas citoquímicas Reconocimiento fagocitario: Macrófago reconoce la presencia de Fosfatidilserina y Trombospondina en capa externa de M. Plasmática.

Apoptosis Formación de vesículas y cuerpos apoptóticos Fagocitosis de las células o cuerpos apoptóticos sin inflamación asociada

Causas de Apoptosis El objetivo normal es eliminar células que ya no son necesarias, o potencialmente peligrosas o aquellas que han terminado su vida útil. También patológico en células no posibles de reparar, especialmente cuando existe daño al material genético

Apoptosis fisiológicas Embriogénesis Involución Hormona-dependiente: endometrio Deleción celular en células altamente proliferativas: epitelio intestinal Término de uso útil: neutrófilos ( factores de crecimiento) Eliminación de Linfocitos autoreactivos Muerte celular inducida por Células T citotóxicas: Células infectadas con virus, células neoplásicas, rechazo injerto.

Apoptosis y Embriogénesis

Apoptosis Patológica En ciertas enfermedades virales: hepatitis Obstrucción ductal órganos parenquimatosos En procesos tumorales: regresión y crecimiento Debido a diversos estímulos lesionales: Radiación, quimioterápicos, stress del retículo endoplásmico (acumulación de proteínas no-plegadas), calor, hipoxia (si estímulo es leve, sino necrosis secundaria).

Morfología Contracción celular Condensación cromatina* Formación de vesículas y cuerpos apoptóticos Fagocitosis de las células o cuerpos apoptóticos sin inflamación asociada

Mecanismos

Términos utilizados Fas TNF Fasl FaDD Bcl CD Apaf AIF Receptor de la muerte Factor de Necrosis Tumoral Ligando de Fas Dominio citoplasmático de la muerte para Fas Familia de proteínas que regula apoptosis Cluster de diferenciación (receptor de membrana) Factor activador de la apoptosis Factor inductor de apoptosis

Mecanismos: Vía Intrínseca: Falta de factores crec. hormonas Vía Extrínseca: Interacción Ligando-Receptor Linfocitos T-Citotóxicos: Perforinas GranzimaB Agentes Lesivos específicos: Radiación Toxinas Radicales libres

Ejemplos de Apoptosis Deprivación de Factores de Crecimiento Relación factores proapoptótic/antiapoptótic. Bcl* TNF: Factor de Necrosis Tumoral Linfocito T Citotóxico: Granzima B activa Caspasas DNA dañado: stress genotóxico P53, gen supresor tumoral activa Bcl*

Defectos por Apoptosis Inhibida Cáncer: Mutación p-53 Tumor Hormona dependiente: Mamario, Próstata Desorden Autoinmune: No-eliminación de Linfocitos autoreactivos

Defectos por Exceso de Apoptosis Enfermedades neurodegenerativas Muerte de células infectadas por virus Lesión isquémica

Triglicéridos (Esteatosis) Acumulaciones Celulares Causas Alcoholismo Baja ingesta proteica Diabetes mellitus Obesidad Hepatotóxinas Ciertos fármacos