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CHECKPOINTS DEL CICLO CELULAR
Previene activación de CycA-Cdk1 y CycB-Cdk1 Inhibe entrada a Mitosis DNA no replicado Ensamblaje de huso acromático Segregación de los cromosomas Reparación de daño al DNA Inhibición de activación de APC NO PoliUb de securina (cromosomas en huso) NO entrada a Anafase Se inhibe PoliUb de CycB y NO hay telofase En G1, entre G1 y S, entre S y G y para entrar a M
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Pi a p53 la estabiliza
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Respuestas celulares a señales externas e internas
Información interna Respuestas celulares Genotipo Linaje celular Estadío desarrollo Estadío ciclo celular Estado metabólico Daño al DNA, etc Información externa Mitosis Presencia o ausencia de moléculas señalizadoras solubles Apoptosis z Presencia o ausencia de interacción c otras células Quiescencia Genes que median o modulan apoptosis Presencia o ausencia de inter- acción c sustratos Fas/Apo-1 bcl-2 myc bl-x ras bax p53 etc Diferenciación Respuestas celulares a señales externas e internas
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Proliferación Muerte Desórdenes de acumulación de células Homeostasis
pérdida de células
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Células necróticas Células apoptóticas en cultivo Células apoptóticas en tejido en desarrollo
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NECROSIS: Célula de “hincha” Mitocondria se dilata Organelas se disuelven Membrana plasmática se rompe Respuesta inflamatoria APOPTOSIS: Citoplasma se “encoje” Cromatina se condensa Organelas retienen su integridad Membrana plasmática se “encarruja” (blebbing) Bioquímicamente: activación de endonucleasas Degradación de DNA en fragmentos oligonucleosomales Activación de caspasas
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Ced-3 y Ced-4 : proapoptosis Ced-9: antiapoptosis; Bcl-2
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Mutaciones en gen ced-3 bloquea muerte celular programada
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Caspasas Iniciadoras: Casp2, 8,9, 10
Caspasas Efectoras: 3, 6, 7 CED3: única, ambas funciones Iniciadora: Región N-term posee dominios adaptadores Autoactivadas Efectora: aa N-term – secuencia prodominio Activadas x Iniciadoras
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CASPASAS
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Apoptosis: Señal de muerte Falta de señal de sobrevivencia
DD Asp-X R-TNF, Fas DD DED Adaptador FADD/MORT1 DED PROENZIMA (caspasa 8) Granzima B proteasa Asp-x Caspasa-3, 7 Heterodímero activo p35 XIAP Ac-DEVD-CHO Apoptosis Proteína blanco Apoptosis: Señal de muerte Falta de señal de sobrevivencia
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Mecanismo molecular de activación de caspasas efectoras
inhibidor p20 p10 Mecanismo molecular de activación de caspasas efectoras Estructura de caspasa 7 unida covalentemente a un péptido inhibidor Configuración de todas las caspasas activas está conservada Estructura de zimógeno procaspasa 7
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FAMILIA BCL-2 Reguladores de muerte y supervivencia celular
Proteínas pro- y anti-apoptóticas Miembros proapoptóticos: Bid, Bax, Bad, Bak, Bik, Birn Miembros antiapoptóticos: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1 Poseen dominios de homología con Bcl-2 (dominios BH) Pueden hetero u homodimerizar
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