OPIOIDES

Opio griego = jugo. La droga deriva del jugo de la amapola (Papaver Somniferum)

Naturales, sintéticos ó semisintéticos. Opioides: Grupo de fármacos con afinidad selectiva por los R opioides. Naturales, sintéticos ó semisintéticos. Opioides: sustancias derivadas o no del opio actúan sobre los R opioides su actividad analgésica es producto de la unión con el R producen farmacodependencia ocasionan efectos psicológicos Opiáceos: Toda sustancia derivada del opio, tenga o no tenga actividad parecida a la morfina (papaverina).

OPIÁCEOS ENDÓGENOS Derivan de tres prohormonas: Proencefalina encefalinas Prodinorfina dinorfinas y neoendorfinas POMC endorfinas OPIÁCEOS SINTÉTICOS Derivados de síntesis de laboratorio a partir del opio.

Blanco de la mayoría de las D Receptores opiodes Tipo receptor Denomin actual Ligando endógeno Mu OP3 Endoforfinas Kappa OP2 Dinorfinas Delta OP1 Encefalinas ORL1 ------ nociceptina Blanco de la mayoría de las D

Tipo receptor Ppales acciones Mu (μ) Analgesia >miosis >>depresión resp Euforia (x ↑ descarga de DA) Kappa (Κ) Analgesia dental Termoalgesia Delta (δ) Depresión resp Miosis Disforia (x ↓ descarga de DA) ORL1 Dolor!!! No todos los opiodes son analgésicos!!

Receptores de opiodes ACOPLADOS A π Gi !! ↑ corriente de K+ (producen hiperpolarización) ↓corriente de Ca++ Inhiben la liberación de sust P en las terminales nerviosas periféricas; NT liberados ante inflamacíón neurógena.

Vías de transmisión y modulación del dolor Corteza Tálamo ventro caudal Diencéfalo Mesencéfalo Sustancia gris periacueductal Bulbo Bulbo rostro ventral Asta dorsal Médula espinal Tejidos

Opiáceos y dolor ↑ componente subjetivo del dolor (= AINES) ↑ umbral del dolor Amplia acción sobre dolor somático y visceral (AINES >> en somático), Acción en dolor agudo y crónico [ ] > en asta post de médula y en SGPA, máxima en sustancia gelatinosa de rolando Rta analgésica es individual para cada persona, para el mismo opiáceo. Diferencias en el contenido de gangliósidos, NMDA, PKC, etc

EFECTOS ANALGÉSICOS Interacción postsináptica en neuronas del asta dorsal de la medula: disminución del impulso nociceptivo y de la respuesta dolorosa. Interacción presináptica en las terminaciones de fibras nerviosas Ad y C en el asta dorsal de la médula: inhiben la liberación de NT excitadores (sust p, Glut, Asp..) Activación de R neuronales medulares y de centros mesencefálicos: aumentan la actividad inhibitoria de la vía descendente. Corteza cerebral: modifican la respuesta emocional al dolor. Acción sobre R periféricos en neuronas de vías sensitivas.

2 grandes grupos de alcaloides FENANTRENICOS BENCILISOQUINOLINICOS MORFINA HEROINA PAPAVERINA uso restringido por magnitud de EA Inyeccion intraarterial  VD Inyección intracavernosa p/ disfunción eréctil por problemas neurológicos CODEINA

Opioides Clasificación Agonistas Agonistas-antagonistas Agonistas parciales Antagonistas Tramadol Propoxifeno Codeína Morfina Metadona Oxicodona Fentanilo meperidina Nalbufina Buprenorfina Naloxona Naltrexona 13

Opioides Efectos sobre los receptores   Otros mecanismos Morfina Ag Metadona (R-M) Ag  con mayor afinidad que la morfina Inhibición recaptación NA y 5-HT (S-M) Inhibición presináptica de los receptores NMDA (R y S-isómeros) Oxicodona Dextropropoxifeno Tramadol Inhibición recaptación NA y 5-HT Fentanilo Buprenorfina Ag P Antag Nalbufina Naloxona Naltrexona Metadona: Inhibe la recaptación de monoaminas (serotonina y noradrenalina) en la sustancia gris periacueductal (S-isómero) 14

EFECTOS EN EL ORGANISMO ANALGESIA Somnolencia Cambios en el estado de ánimo Embotamiento mental Propiedades en el estado de ánimo y gratificantes Alteraciones en el estado de ánimo: tranquilidad, euforia en algunos ptes. Acción en la vía dopaminérgica de recompensa del núcleo accumbens Efectos en el hipotálamo alteran el punto de equilibrio de la regulación del calor (↓ leve de la T°)

Efectos neuroendócrinos Inhibición de la descarga de GnRH Inhibición de la liberación de CRF ↑ liberación de PRL (agonistas mu) Inhibición a la liberación de ADH y diuresis (agonistas kappa) Sistema inmune Efecto supresor Miosis Acción excitadora en el nervio parasimpático que inerva la pupila En intoxicación: miosis puntiforme Convulsiones (en altas dosis) Depresión respiratoria efecto directo en centro respiratorio del tallo del encéfalo

Tos TGI Vias urinarias Utero Piel Depresión del reflejo de la tos Acción directa en centro bulbar Agentes con acción antitusiva: CODEINA TGI ↓ secreción de HCL, secreciones biliar, pancreática e intestnal Retrasa la digestión en el intestino delgado ↓trans intest y vaciado gástrico (posible empleo como antidiarreico) Constipación Constricción del esfínter de Oddi (cólico biliar) Vias urinarias Acción antidiurética Inhibición del reflejo urinario de micción. RETENCION URINARIA!! Utero Prolonga el tiempo de parto ↓ actividad muscular visceral !! Piel Dilatación de vasos sanguíneos (enrojecimiento) y prurito

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FISICA Tolerancia (de base farmacodinámica) con el tiempo se pierde eficacia a la D. y se necesitan dosis mayores para lograr el mismo efecto Dependencia física con sme de abstinencia. Alteración en el valor homeostático Dependencia psíquica.

FC de morfina ABS: se absorbe bien por cualquier vía BD: 15-40 % Codeína + BD por ↓1er paso METAB: hepático. Combinación con ac. Glucorónico. Metabolito es + potente. V ½: 2 hs. Elim: renal 90% + 10% heces (circ enterohep)

Agonistas mu Morfina: fármaco prototipo y el que más se utiliza con fines terapéuticos. Sirve para aliviar dolores de gran intensidad, tanto agudos como crónicos. Fentanilo: > T1/2 que morfina. 20 veces mas potente como analgesico!!!! Fármaco de elección para anestesia Heroína: poderosa adictogenésis. Metadona: tratamiento de pacientes con adicciones. Meperidina Codeína: antitusivo Tramadol: puede ser de utilidad en el tratamiento del dolor atípico.

Acción mixta Agonistas parciales mu Buprenorfina 25-30 veces más potente que la morfina. Su analgesia es muy duradera. Antagonista mu/agonista k Nalbufina Pentazocina No pueden ser usados junto con agonistas plenos de receptor mu

TRAMADOL análogo de codeína << efecto analgésico << efecto adictivo no se necesita receta oficial

REMIFENTANILO Nuevo opiáceo de síntesis Potencia analgésica similar a la del fentanilo. Efecto “sedante”: Se inicia el concepto de SEDACION BASADA EN LA ANALGESIA. Metabolismo especial por esterasas inespecíficas Actúa en menos de un minuto y su acción desaparece en 3 ó 4 min (aún en perfusión IV) Sus efectos no se modifican ni en insuficiencia renal ni hepática. Mínimos efectos cardiovasculares (bradicardias en pacientes con mucho dolor previo y exacerbación del tono simpático).

REMIFENTANILO Es caro, pero útil en determinadas situaciones. Produce náuseas y vómitos por efecto central. Si se usa a dosis superiores a 2 ug/kg en bolo puede producir rigidez muscular. Dosis siempre en perfusión continua de 0,1-0,2 ug/Kg/min. Para obtener el efecto deseado se aumenta 0,025ug/kg/min cada 5 min. Si no se consigue la sedación adecuada se utiliza PROPOFOL.

Antagonistas opiáceos NALOXONA Estándar ante intoxicación aguda << vida ½ Vía parenteral No para mantenimiento NALTREXONA >> vida ½ Via oral Para ttos de mantenimiento ↓adicción en ptes alcohólicos No generan efectos en ausencia de opiodes (dennota la baja act tónica del sist de opiodes)

Efectos adversos SNC: somnolencia, cambios ánimo, alucinaciones, coma Miosis puntiforme Hipotensión ortostática, mareos Cólicos biliares, constipación Retención urinaria Depresión respiratoria Eritema y prurito (x liberac histamina) Náuseas y vómitos (acción en ZQG)

Intoxicación aguda Coma Depresión resp TRIADA Miosis puntiforme Dosis IV <30 mg Oral >120 mg TTO Vía aérea permeable Antagonista competitivo: Naloxona

Aplicaciones Analgesia !! Anestesia general Edema agudo de pulmón dextropropoxifeno (postoperatorio) Morfina, Fentanilo Anestesia general Remifentanilo Edema agudo de pulmón Antitusivo Codeína (tos incoercible o ante reflujo) Antidiarreico Loperamida TTO de ptes con adicciones

Escalera analgésica de la OMS Dolor severo 3er escalón Opioides fuertes +Aines y Adyuvantes Dolor moderado 2o escalón Opioides débiles + AINEs y Adyuvantes Dolor leve 1er escalón Antiinflamatorios no esteroideos y Adyuvantes

Reflexión final Que una droga tenga potencial adictivo, no implica que no se pueda utilizar!!! Los opiáceos son frecuentemente submedicados por miedo El dolor extremo puede llevar a la muerte!!