Tuberculosis, VIH/SIDA y Tuberculosis multirresistente : Tres graves problemas Dr. Marcio Ulises Estrada Paneque. Dr. Sc. Caridad Vinajera Torres. Dr. Genco Estrada Vinajera. Grupo PROSALUD Manzanillo Universidad Médica de Granma.

Tuberculosis + VIH + Resistencia TB = ?

Tuberculosis y VIH Grave problema de Salud Pública Especialmente en países pobres La infección por VIH es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de tuberculosis, incluso más importante que la pobreza, la desnutrición, el alcoholismo, el uso de inmunosupresores.

Tuberculosis y VIH A la epidemia de VIH/SIDA se le adjudican el incremento sustancial en el número de casos de tuberculosis y la mortalidad elevada observada en estos pacientes durante los últimos años. Presencia de brotes nosocomiales, institucionales y comunitarios

De la relación VIH y TB Mayor frecuencia de reactivación de TB latente Mayor frecuencia de infección en caso de exposición Mayor progresión clínica Reinfección exógena Infección y enfermedad por aislados clínicos resistentes. Síndrome de reconstitución inmune

Tuberculosis y VIH El tratamiento de tuberculosis en el paciente con VIH es esencialmente el mismo excepto en dos escenarios claramente definidos Existen diferencias importantes en términos de: Interacciones medicamentosas con los antirretrovirales, especialmente con las rifamicinas con rifampicina Reacciones paradójicas, especialmente en cuadros de reconstitución inmune Potencial de resistencia a rifampicina cuando se usan tratamientos intermitentes subóptimos

Tuberculosis y VIH Estudios clínicos revisados de tratamiento de Tb en pacientes VIH+: 7 estudios prospectivos de tratamientos de 6 meses en donde se estudiaron las recurrencias 4 estudios controlados con distribución al azar 3 estudios observacionales Amplias diferencias en términos de diseño, poblaciones, criterios de inclusión, supervisión de tratamiento y definición de resultados

Tuberculosis y VIH Todos los estudios reportan buena respuesta clínica y el tiempo de negativización del esputo y las fallas terapéuticas fueron similares a estudios en población no infectada Las tasas de recurrencia variaron también y la mayoría reporta tasas de 5 % o menores Se encontró consistentemente una alta mortalidad, la cual es difícil de atribuir. La mortalidad temprana puede relacionarse con tuberculosis pero la mortalidad tardía se debe muy frecuentemente a otras condiciones del SIDA distintas a tuberculosis

Tuberculosis y VIH La mortalidad se correlacionó con SIDA avanzado El uso sistemático de TARSA mejora los resultados y es una prioridad para el paciente, pero nunca más que la tuberculosis

Tuberculosis y VIH Excepciones al tratamiento habitual de tuberculosis en el caso de pacientes VIH+: 1) El esquema isoniazida-rifapentina semanal no debe ser usado en la fase de continuación en ningún caso. Cuando se usa el esquema isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol por 4 meses como fase inicial, continuando con dos meses del esquema isoniazida-rifampicina por 2 meses.

Tuberculosis y VIH Excepciones al tratamiento habitual de tuberculosis en el caso de pacientes VIH+: 2) El esquema isoniazida-rifampicina dos veces a la semanal no debe ser usado en la fase de continuación en casos con menos de 100 CD4+. En estos casos, se debe administrar diario o tres veces a la semana, cuando menos En casos con más de 100 CD4+, se puede considerar el uso dos veces a la semana

Tuberculosis y VIH La duración mínima de tratamiento debe de ser de 6 meses En casos donde se observa una respuesta muy lenta o subóptima, se debe considerar alargar el periodo de continuación a 7 meses para un total de 9 meses de tratamiento

Tuberculosis y VIH El tratamiento directamente observado (DOT) es crucial para el éxito del tratamiento Todo recurso disponible para mejorar el apego de paciente debe ser utilizado En pacientes pediátricos se recomienda un mínimo de tratamiento de 9 meses

Tuberculosis y VIH No es aconsejable iniciar tratamiento antirretroviral y antituberculoso al mismo tiempo por lo complejo de ambos, el número de medicamentos y la carga de pastillas Esto implica un mayor potencial de interacciones y toxicidades superpuestas En general, se aconseja iniciar el tratamiento antituberculoso primero

Del tratamiento Interacción farmacológica Aparición de resistencia

Interacciones Rifamicinas Inducen las enzimas del citocromo P 450 Rifampicina Rifapentina Rifabutina Reducen los niveles séricos de los inhibidores de proteasa

Interacciones Inhibidores de proteasa Inhiben las enzimas del citocromo P 450 Ritonavir Amprenavir Indinavir, nelfinavir Saquinavir Aumentan los niveles de rifamicinas

Recomendaciones No utilizar rifampicina + inhibidores de proteasa Si se utiliza inhibidor de proteasa con rifabutina se tiene que ajustar dosis de rifabutina por toxicidad con dosis habituales

Tuberculosis y VIH El esquema debe de incluir rifampicina INTRs e INtTRs no tienen interacciones importantes con antituberculosos INNTRs e IPs, por su relación con el citocromo P-450 pueden tener interacciones importantes

Tuberculosis y VIH Rifampicina e Inhibidores de proteasa: Las recomendaciones de CDC mencionan que rifampicina se puede utilizar con: Efavirenz + 2 INTRs Ritonavir + 2 INTRs Saquinavir/ritonavir + 2 INTRs No debe utilizarse en combinacion con indinavir ni con nelfinavir

Tuberculosis y VIH Reacciones paradójicas: exacerbación de síntomas, signos o hallazgos radiográficos después de iniciar tratamiento antituberculosos Se debe a reconstitución inmune por el TARSA o por el tratamiento antituberculosos per se Un reporte mostró 36 % de pacientes con reacciones paradójicas al iniciar tratamiento antituberculoso, comparado con 7 % sin TAR

Tuberculosis y VIH Reacciones paradójicas: fiebre elevada, aumento de tamaño e inflamación de ganglios linfáticos, nuevas linfadenopatías, lesiones del SNC que se expanden, empeoramiento de infiltrados pulmonares y mayor derrame pleural Se debe descartar falla del tratamiento antituberculoso antes de atribuirlo a reconstitución inmune

Tuberculosis y VIH Las reacciones paradójicas no severas se deben de tratar sintomáticamente sin cambiar el tratamiento antituberculosos Las reacciones paradójicas severas se pueden tratar con prednisona o metilprednisolona iniciadas a 1 mg/kg y reducida gradualmente después de una o dos semanas

Tuberculosis y VIH Recomendaciones en escenarios de bajos recursos: La OMS recomienda una fase inicial de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol (o estreptomicina) por 2 meses y una fase de continuación con isoniazida + rifampicina diaria o tres veces por semana con TDO por 4 meses o isoniazida + etambutol diario autoadministrado por 6 meses

Tuberculosis multirresistente ↓

Definición e importancia Definición : resistencia cuando menos a isoniacida y rifampicina. Importancia : Pobre respuesta al tratamiento Prolongación del periodo bacilífero Aumento de los costos de atención Aumento de la duración del tratamiento Malos desenlaces clínicos Alta mortalidad ( 72 - 89 % en VIH + )

Antecedentes Antes : resistencia secundaria o adquirida posterior a exposición a medicamentos y selección de mutantes resistentes por tratamientos inadecuados : Tratamiento inicial ineficaz Duración inadecuada No reconocer resistencia Añadir un solo medicamento a un régimen en falla Niveles subóptimos Mal apego

Antecedentes Ahora : resistencia primaria en pacientes nunca expuestos a antituberculosos por diseminación de cepas resistentes

Asociación Tuberculosis - VIH Problemas adicionales en pacientes VIH + : Mayor riesgo de progresión Dificultad en asegurar y mantener un tratamiento adecuado Concentración de huéspedes susceptibles Alta mortalidad

Asociación Tuberculosis - VIH Reporte de Nueva York ( NEJM, 1999 ) : 75 % de cepas resistentes a isoniacida y rifampicina provenían de pacientes VIH + Reporte Florida ( Ann. Int. Med. 1998 ) Sobrevida de 2.1 meses contra 14.6 meses con Tb monorresistente. Los pacientes con infección reciente tuvieron mayor sobrevida que los pacientes con SIDA

Asociación Tuberculosis - VIH Reporte de Nueva York ( 3ra. Conf. Retrovirus Humanos ) : 10 pacientes con infección avanzada ( 114 CD4 ) : 9/10 tuvieron sobrevidas con mediana de 10.2 meses gracias a reconocimiento temprano de resistencia y a tratamiento directamente supervisado

Asociación Tuberculosis - VIH Problema grave en prisiones ( Estudio en Nueva York ) : 1976 - 1978 15.4 / 100,000 1986 105.5 / 100,000 Más del 50 % en pacientes VIH +

Asociación Tuberculosis - VIH Países africanos : 15 - 70 % de pacientes con tuberculosis son VIH + Haití : 40 % USA : 5 - 40 % Abidján : 35 % México : 63 % en un estudio del INDRE Estimaciones de +10 % de prevalencia de VIH resultando en el triple de prevalencia de Tb

Asociación Tuberculosis - VIH Es importante recordar la frecuencia de anergia en pacientes VIH + : Hasta 75 % de pacientes VIH + con menos de 200 CD4 son anérgicos en USA Hasta 50 % con CD4 entre 200 y 400 Hasta 20 % con CD4 mayores a 400

Prevalencia Datos de USA : Isoniacida Rifampicina Ambas 1991 9.1 % 3.9 % 3.5 % 1999 9.4 % 3.8 % 3.2 % Se han encontrado cepas resistentes a 7 medicamentos : isoniacida, rifampicina, kanamicina, etambutol, etionamida, rifabutina y estreptomicina

Prevalencia Datos en México : La resistencia primaria ha permanecido estable en aproximadamente 3 % Por medicamento, la resistencia primaria es a estreptomicina ( 6.8 % ), isoniacida ( 3.4 % ) y protionamida ( 3.4 % )

Prevalencia La resistencia secundaria ha aumentado de 59.4 % en 1989 a 72 % en 1993 Por medicamento, la resistencia secundaria es a isoniacida ( 52.3 % ), estreptomicina ( 35.3 % ) y rifampicina ( 34.2 % )

Diagnóstico Sospecha de resistencia adquirida : Historia de tuberculosis en los dos años previos Tratamiento cuando menos de 8 semanas de duración Antecedentes de tratamiento inadecuado

Diagnóstico Sospecha de resistencia primaria : Antecedentes de exposición a Tb resistente Infección adquirida en hospital, prisión, albergue con historia de Tb resistente Progresión clínica o radiológica a pesar de 4 semanas o más de tratamiento supervisado con un esquema adecuado

Tratamiento Idealmente se debe basar en un ensayo de resistencia Tratamiento empírico : cuando menos dos medicamentos nuevos y ajustar posteriormente con ensayo de resistencia El tratamiento debe incluir cuando menos 3 y de preferencia 4 medicamentos que no se hayan usado y a los cuales la cepa sea sensible

Tratamiento El tratamiento debe de ser manejado por un infectólogo o contar con su supervisión Se requieren tratamientos prolongados (12 - 18 - 24 meses dependiendo del esquema) Considerar tratamiento quirúrgico en casos de enfermedad localizada Considerar el uso de agentes de segunda línea

Tratamiento Medicamentos de primera línea : Etambutol, 25 mg/kg VO por día Cefalea, mareo, náusea, vómito, neuritis óptica y elevación de ácido úrico Pirazinamida, 25 mg/kg VO por día Rash, náusea, vómito, anemia, hepatitis

Tratamiento Medicamentos de primera línea : Isoniacida, 5 mg/kg (300 mg) VO por día o 15 mg/kg (900 mg) una, dos o tres veces por semana (adultos) Hepatotoxicidad, neuropatía periférica, efectos SNC, , hipersensibilidad Rifampicina, 10 mg/kg (600 mg) VO una, dos o tres veces por semana (adultos) Rash, gastrointestinales, hepatotoxicidad, coloración anaranjada de líquidos corporales Importantes interacciones medicamentosas

Tratamiento Medicamentos de primera línea : Rifabutina, 5 mg/kg (300 mg) VO una, dos o tres veces por semana (adultos) Toxicidad hematológica, uveitis, hepatotoxicidad, poliartralgias, efectos SNC, hipersensibilidad Rifapentina, 10 mg/kg (600 mg) VO una vez por semana en fase de continuación (adultos) Rash, gastrointestinales, hepatotoxicidad, coloración anaranjada de líquidos corporales Importantes interacciones medicamentosas (semejante a rifampicina)

Tratamiento Medicamentos de segunda línea : Ciprofloxacina, 750 - 1,500 mg VO, Molestias gástricas, cefalea, absorción disminuída con antiácidos Ofloxacina, 600 - 800 mg VO Efectos indeseables semejantes a ciprofloxacina Estreptomicina, Kanamicina, amikacina o capreomicina, 15 mg/kg IM o IV. Oto y nefrotoxicidad

Tratamiento Etionamida, 500 - 1,000 mg. VO Molestias gástricas y hepatitis Cicloserina, 750 - 1,000 mg VO Psicosis, depresión, convulsiones y rash Administrar con piridoxina Acido Para Amino Salicílico , 8 - 12 g. VO Molestias gastrointestinales y sobrecarga de sodio

Tratamiento Ampicilina+clavulanato Náusea, vómito, diarrea, colitis, rash, colitis pseudomembranosa y nefritis intersticial aguda Fluoroquinolonas: levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina Clofazimina

Tratamiento Los Centros para el Control de Enfermedades y la Asociación Americana de Tórax recomiendan tratamiento supervisado al 100 % Estudio de Nueva York ( NEJM, 1994 ) Tratamiento supervisado contra tratamiento convencional: disminución de resistencia primaria menos resistencia adquirida menos recaídas

Tratamiento Resistencia a INH, estreptomicina y pirazinamida : Rifampicina Pirazinamida Etambutol Aminoglucósido Por 6 a 9 meses

Tratamiento Resistencia a INH, etambutol y estreptomicina : Rifampicina Pirazinamida Ofloxacina o Ciprofloxacina Aminoglucósido Por 6 a 12 meses

Tratamiento Considerar cirugía Resistencia a INH, rifampicina y estreptomicina: Etambutol Pirazinamida Ofloxacina o Ciprofloxacina Aminoglucósido Por 18 a 24 meses Considerar cirugía

Tratamiento Resistencia a INH, rifampicina, etambutol y estreptomicina : Pirazinamida Ofloxacina o Ciprofloxacina Aminoglucósido más dos de los siguientes Etionamida Cicloserina PAS amoxacilina-clavulanato Clofazimina Por 24 meses después de la conversión Considerar cirugía

Tratamiento Resistencia a INH, rifampicina, pirazinamida y estreptomicina : Etambutol Ofloxacina o Ciprofloxacina Aminoglucósido más dos de los siguientes Etionamida Cicloserina PAS amoxacilina-clavulanato Clofazimina Por 24 meses después de la conversión Considerar cirugía

Tratamiento Resistencia a INH, rifampicina, pirazinamida etambutol y estreptomicina : Etambutol Ofloxacina o Ciprofloxacina Aminoglucósido más tres de los siguientes Etionamida Cicloserina PAS amoxacilina-clavulanato Clofazimine Por 24 meses después de la conversión Considerar cirugía

Tuberculosis , VIH y apego El apego en tuberculosis, en VIH o peor aún, en la combinación, es fundamental El apego es multifactorial y complejo Factores de apego comunes con VIH Cifras muy variables de apego : desde 10 hasta 50 % 8 % de pacientes recaen , causando periodos prolongados de infectividad

Tuberculosis , VIH y apego La consecuencia de un mal apego, en tuberculosis como en VIH, es el desarrollo de resistencia El mal apego tiene importantes implicaciones para la Salud Pública y económicas

Prevención Identificación de pacientes VIH + y profilaxis con isoniacida o rifampicina , o pirazinamida en caso de resistencia y PPD periódicos Identificación temprana de pacientes con Tb activa. Atención a pacientes con enfermedad pulmonar Atención a presentaciones clínicas o radiológicas atípicas Acceso a un buen laboratorio de microbiología

Prevención Tener cuidado con concentración de pacientes susceptibles y diseminación en instituciones No usar tratamientos respiratorios que produzcan aerosoles Uso adecuado de medidas de aislamiento con presión negativa y ventilación individual Normas claras sobre cuándo aislar y cuándo no aislar.

Prevención Norma sobre aislamiento en la Unidad de SIDA de la Universidad de Yale : todo paciente con sospecha es aislado y se suspende el aislamiento cuando tiene tres esputos negativos o , si está infectado, cuando se encuentra en tratamiento adecuado, ha mejorado clínicamente y tiene tres esputos (1 por día) negativos

Prevención en personal de salud Han ocurrido infecciones en personal de salud, tanto VIH + como no infectados Reconocimiento y aislamiento de pacientes potenciales PPD periódicos Uso de precauciones estándar, especialmente protección contra aerosoles mediante uso de máscaras o caretas

Tuberculosis y VIH Fuentes de información: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America:Treatment of Tuberculosis Am J Respir Crit Care Med, Vol 167, 603 – 662, 2003 Centers for Disease Control: Prevention and Treatment of Tuberculosis Among Patients Infected with Human Immunodeficiency Virus: Principles of Therapy and Revised Recommendations MMWR Vol 50 No. RR-22, Octubre, 2002

GRACIAS