Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída Post Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España

Tratamiento de Recaídas Post-TPH Contenido de la presentación Principios generales Tratamiento de recaída tras TPH autólogo Tratamiento de recaída tras TPH alogénico Infusión de linfocitos de donante 2º TPH alogénico Quimioterapia IL-2 G-CSF Tratamiento de soporte Conclusiones

INTRODUCCIÓN El TPH es una herramienta fundamental en el tratamiento post-remisión de pacientes con LMA La indicación del tipo de TPH se basa en: Factores derivados del paciente: edad, estado funcional, disponibilidad de donante, etc. Riesgo de recaída de la enfermedad de base  importancia de la estratificación pronóstica Indicación (no claramente establecida): TPH autólogo: LMA de riesgo bajo/intermedio en fases precoces Alo-TPH: LMA de riesgo intermedio/alto en RC1 y en fases avanzadas de enfermedad

INTRODUCCIÓN La causa más frecuente de fracaso terapéutico de pacientes con LMA sometidos a TPH es la recaída leucémica Tasa de recaída: TPH autólogo RC1 40-55% RC2 60-70% TPH alogénico RC1 20-30% RC2 40-50% La incidencia de recaída se concentra en los primero 2 años post-TPH LMA recaída tras TPH tiene une mediana de supervivencia sin tratamiento de 3-4 meses

INTRODUCCIÓN Resultados de TPH Toxicidad Eficacia antitumoral MRT Riesgo de recaída SUPERVIVENCIA

Recaída tras TPH Autólogo La recaída leucémica tras TPH autólogo denota escasa sensibilidad del clon a quimio/radioterapia Los tratamientos con intención curativa deben basarse en el efecto inmunoterápico GvL  alo-TPH El alo-TPH tras fallo de TPH autólogo tiene una elevada mortalidad  acondicionamientos de intensidad reducida

Recaída tras TPH Autólogo Aumento de TRM en pacientes con LMA sometidos a TSCU en H U la Fe tras fallo de TPH autólogo P<0,001 MRT180: 51% Si No MRT180: 13%

Posibilidades Terapéuticas en Recaída tras Alo-TPH Abstención terapéutica Tratamiento paliativo de soporte: ATB, transfusiones Quimioterapia a dosis bajas Quimioterapia altas dosis Irradiación 2º alo-TPH Infusión de linfocitos de donante (ILD) Retirada de inmunosupresión Interferon-alpha (IFN-α) Interleukina 2 (IL-2) G-CSF Inhibidores tirosin-kinasa Agentes demetilantes

ILD Introducción Efecto GvL tras alo-TPH demostrado por: ↑ recaídas tras alo-TPH singénico vs hermano HLA-idéntico ↓ recaídas tras EICH crónica Depleción linfoide T ↓EICH pero ↑ recaídas Eficacia demostrada en LMC y en enfermedades poco replicativas (LNH de bajo grado) Eficacia limitada en recaídas extra-medulares Importante en alo-TPH tras AIR para Tratamiento de recaídas Tratamiento anticipado ante persistencia de quimerismo mixto o EMR +

ILD Evidencia de efecto GVL en LMA Impacto de EICH crónica en pacientes con LMA/SMD sometidos a mini-aloTPH Supervivencia global Supervivencia libre de enfermedad Riesgo de recaída Valcarcel, D. et al. J Clin Oncol; 26:577-584 2008

Supervivencia de pacientes con LMA en primera recaida tras alo-TPH ILD Resultados Supervivencia de pacientes con LMA en primera recaida tras alo-TPH SG a 2 años 21% vs 9% p<0.001 N = 171 N = 228 Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007

ILD Resultados Factor pronóstico RR para SG P Análisis multivariante para SG en pacientes con LMA tratados con DLI en primera recaida tras alo-TPH Factor pronóstico RR para SG P > 35% blastos en MO de recaida O,56 0,006 Mujer vs hombre 1,6 0,02 Cariotipo (favorable vs resto) 5,6 0,004 Estadio de enfermedad a DLI (RC vs no RC) 5,8 < 0,0001 Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007

ILD Resultados Grupos pronósticos para SG tras ILD Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007

Impacto de EICH en la SG tras ILD Resultados Impacto de EICH en la SG tras ILD RR P EICH aguda II-IV 0,54* 0,003 EICH crónica 2,29 0,004 * Por aumento en la mrtalidad Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007

ILD Resultados Supervivencia de pacientes con LMA en primera recaida tras alo-TPH que reciben QT + ILD según tiempo a recaída N = 65 RC 42%  SG 34% a 2 años No RC 58%  SG 5% a 1 año Recaída en > 6 meses Recaída en < 6 meses Levine, J. E. et al. J Clin Oncol; 20:405-412 2002

ILD Toxicidad: EICH MORTALIDAD 20% Incidencia EICH aguda II-IV: 10-48% EICH crónica extensa: 11-41% Factores de riesgo: donante mujer-receptor hombre edad Donante o receptor CMV + Tiempo alo-TPH a ILD La dosis total de linfocitos no parece influir en la aparición de EICH. Habría que aumentar de forma indefinida la dosis de DLI para maximizar la tasas de respuestas?

ILD Toxicidad: EICH Prevención Retraso de ILD hasta > 1 año post TPH Eliminación de CD8+ pre-infusión ILD a dosis crecientes Riesgo de EICH en 37 pacientes tratados con “escalating-dose” vs “bulk-dose” ILD Dazzi, F. et al. Blood 2000;95:67-71

Toxicidad: pancitopenia ILD Toxicidad: pancitopenia Incidencia 15-20%. ++ en pacientes en recaída franca con escasa hematopoyésis residual de donante Puede ser necesario un back-up de células progenitoras

ILD en LMA Conclusiones Retirada de inmunosupresión + ILD: RC 0-25% en 34 días de mediana Remisiones prolongadas con ILD son raras Podría jugar un papel en recaídas + precoces, citogenéticas o moleculares Efecto GvL requiere semanas o meses para actuar  importancia de QT para ↓ carga tumoral Pacientes con recaída tardía, cariotipo favorable y en RC a ILD podrían conseguir SLE a largo plazo

2º alo-TPH Introducción Posibilidad de supervivencia libre de enfermedad prolongada en casos seleccionados Solo una pequeña proporción de pacientes estarán en condiciones físicas para un tratamiento tan intensivo Resultados: TRM: 25-60% Recaída: 40-70% Los factores de mal pronóstico mas importantes son tiempo corto a recaída, no remisión al TPH, edad y /estado funcional SLE: 2-30% a los 3-5 años

2º alo-TPH Resultados Resultados de pacientes con LA que reciben un 2º alo-TPH N = 170 SLE RR Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001

2º alo-TPH Resultados Análisis multivariante para SLE en pacientes con LA que reciben un 2º alo-TPH Factor pronóstico RR para SLE P Intervalo 1er alo-TPH a recaida (>292 días) O,4 0,0001 EICH aguda en 1er alo-TPH 0,4 EICH aguda en 2º alo-TPH 0,52 0,002 RC en 2º alo-TPH 0,5 0,001 TBI en 2º alo-TPH Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001

2º alo-TPH Resultados SLE según estatus de enfermedad a 2º alo-TPH 36% 20% 13% Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001

2º alo-TPH Resultados SLE según intervalo 1er alo-TPH a recaida Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001

2º alo-TPH Resultados SLE en pacientes con LA en RC2 e intervalo entre 1er alo-TPH a recaida > 300 días N = 36 N = 36 Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001

2º alo-TPH Sugerencias Todos los pacientes deberían recibir inducción a la remisión. Sólo aquellos pacientes respondedores (<50%) deberían ir a alo-TPH Reducir profilaxis de EICH para maximizar efecto injerto contra leucemia Realizar acondicionamientos con intensidad reducida para reducir la TRM

Quimioterapia altas dosis Generalmente reciben tratamientos estándar con regímenes que contienen Ara-C y antraciclínas Factores pronósticos de respuesta: RC 34% No potencial curativo  2% de SLE al año Objetivo Paliativo si RC prolongada De-bulking previo a otras terapias Mortimer J. et al. J Clin Oncol; 7:50-57 1989

Interleukina 2 Mecanismo de acción: expansión de NK y linfocitos T citotóxicos Escasa actividad en monoterapia Se ha utilizado como profilaxis de recaída tras TPH autólogo o alogénico con depleción T con escasa efectividad aparente Dosis bajas de IL-2 SC podría amplificar el efecto anti-leucémico de la ILD (Slavin S. et al. Blood1992,87:2195)

G-CSF Resultados de pacientes en primera recaida tras alo-TPH que reciben Filgastrim 5 mcg/kg x 21 días LMA/MDS = 6 CML = 7 CLL =1 RC  (6/14) 43% Solo 1 LMA Bishop, M. R. et al. J Clin Oncol; 18:2269-2272 2000

Tratamiento Paliativo Único tratamiento posible en la mayoría de los casos Es difícil “tirar la toalla”, pero una evaluación realista de ciertas situaciones contraindica tratamientos intensivos Requiere gran esfuerzo para cubrir necesidades físicas, emocionales y espirituales del paciente y de su familia Objetivo: mejorar la supervivencia manteniendo la mejor calidad de vida posible, previniendo y tratando los signos o síntomas derivados de la LMA o del fallo medular Recursos: ATB, transfusiones, QT a bajas dosis, analgésicos, etc.

Conclusiones La recaída post TPH confiere un pésimo pronóstico La recaída post auto-TPH es rescatable con alo-TPH No hay tratamiento estándar de las recaídas post alo-TPH DLI o 2ª alo-TPH tienen un potencial curativo Pacientes que recaen después de 1 año tras alo-TPH pueden beneficiarse de un 2º alo-TPH Las estrategias que buscan un efecto injerto-contra-leucemia deben realizarse con baja carga tumoral