TRATAMIENTO FARMACOLOGICO CON AGENTES ORALES EN DIBETES 2 Dra Benitez R, Mónica Servicio de Diabetes y Nutrición Hospital Privado- Córdoba

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES INCRETINAS INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Retardan la absorción de los carbohidratos Sitagliptina Exenatide Acarbosa INSULINOSENSIBILIZADORES INSULINOSECRETAGOGOS Reducen la excesiva producción de glucosa hepática Estimulan la secreción de insulina GLP 1 Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida Reduce Hiperglucemia En esta diapositiva se describen los sitios de acción de los diferentes fármacos orales. Las sulfonilureas (SU) y las meglitinidas estimulan la secreción de insulina, las glitazonas reducen la resistencia a la insulina y en menor grado tambien la metformina. La acarbosa y el miglitol retardan la absorción de los hidratos de carbono a nivel intestinal, reduciendo de esta manera la excursión post-prandial de la glucosa. Aunque las glitazonas pueden disminuir de manera discreta y no significativa la producción hepática de glucosa, esto último es la principal acción de la metformina. Ninguno de los agentes disponibles en la actualidad resuelve los tres problemas fisiopatológicos de la diabetes mellitus tipo 2: defectos en la secreción de insulina, insulino-resistencia y aumento en la producción hepática de glucosa. En el UKPDS se demostró que la monoterapia sola es incapaz de lograr un buen control glucémico hasta en el 75% de los pacientes. La tendencia actual es hacia la terapia combinada temprana con agentes que actuen a través de mecanismos diferentes solos o acompañados por insulina. Glitazonas Metformina Glitazonas Metformina Reducen la resistencia periférica a la insulina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

INSULINOSECRETORES SULFONILUREAS: MEGLITINIDAS: - Primera Generación: clorpropamida. - Segunda Generación : glibenclamida, glipizida y gliclazida. - Tercera Generación: glimepirida. MEGLITINIDAS: Repaglinida Nateglinida

MECANISMO DE ACCIÓN DE SULFONILUREAS Hígado Músculo Glucemia Captación muscular glucosa PHG Insulina Glucosa GLUT-4 Glucógeno Glucolisis Ciclo Krebs Gluconeogénesis Glucogenólisis Su Receptor Cierre canal K+ K+ Despolarización Célula b Apertura canal Ca++ Ca++ Secreción insulina Insulina (Ca++) MECANISMO DE ACCIÓN DE SULFONILUREAS

Clorpropamida Glibenclamida Glimepirida DROGA DOSIS INICIAL USUAL MAXIMA NOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACION Clorpropamida 250 mg/dìa 250 - 500 mg/día 750 mg/día Comp 250mg -Diabinese -Trane Glibenclamida 2.5 mg/día 5-10 mg/día 15-20 mg/día Comp 5 mg - Euglucón - Daonil - Glidanil - Gardotón Glimepirida 1-2 mg/día 2-4 mg/día 8 mg/día Comp 2-4 mg Amaryl Endial - Glemaz Lomet - Diabutil

Gliclazida MR Glipizida DROGA DOSIS INICIAL USUAL MAXIMA NOMBRE COMERCIALY PRESENTACION Gliclazida 80 mg/día 160 mg/día 320 mg/día Comp 80 mg -Diamicron -Unava MR 30 mg/día 30-90 mg/día 120 mg/día Comp 30 mg - Diamicron MR Glipizida 2.5 mg/día 5-10 mg/día 15-20 mg/día Comp 5 mg -Minodiab

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS METABOLISMO METABOLITOS VIA DE ELIMINACION VIDA MEDIA(H) CLORPROPAMIDA HEPATICO ACTIVOS RENAL 80-90% 36 h GLIBENCLAMIDA RENAL 50%- BILIAR 50% 10 h GLICLAZIDA INACTIVO RENAL 70% BILIAR 30% 6-12 h 20 h GLIPIZIDA RENAL 20% BILIAR 80% 3 –4 h GLIMEPIRIDA RENAL 60% BILIAR 40% 9 h

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS POTENCIAN SU ACCION Alcohol Antiinflamatorios Salicilatos y derivados Fibratos Inhibidores de MAO Cumarínicos DISMINUYEN SU ACCION -Corticoides - Furosemida y tiazidas Fenilhidantoína Acido nicotínico Inmunosupresores Estrógenos

CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREAS Embarazo Alergia o Hipersensibilidad al fármaco Insuficiencia Hepática Insuficiencia Renal Aunque existen otras contraindicaciones relativas al uso de SU y meglitinidas, las presentadas en esta diapositiva son contraindicaciones absolutas hasta el presente. Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

SECRETAGOGOS DE INSULINA ( SULFONILUREAS ) Mejores candidatos en Duración de la enfermedad < 5 años No recomendados en Insuficiencia renal y hepática Ajuste de dosis Semanal, si es necesario Método de monitorización Automonitorización glucémica Los mejores candidatos para los secretagogos de insulina son aquellos con diabetes tipo 2 de menos de 5 años de evolución. Estos fármacos están contraindicados en falla renal y hepática. Glimepirida debe administrarse una vez al día, mientras que las otras SU se administran una o dos veces al día. Las glinidas deben indicarse preprandialmente. El ajuste de dosis se recomienda semanalmente con base al automonitoreo. Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

La Secreción Temprana de Insulina Pulsátil Ejerce La Secreción Temprana de Insulina Pulsátil Ejerce un Rol Central en el Control Glucémico Posprandial en Individuos No Diabéticos 12 10 Estado de ayuno Estado postabsortivo Glucosa absorbida del tracto GI 8 Glucemia mmol/L 6 4 Producción hepática de glucosa 2 Mecanismos de Control Esta diapositiva muestra dos fuentes principales de glucosa en el torrente sanguíneo y las diferencias en la fisiología de los períodos de ayuno versus posprandial. En personas sin diabetes, la supresión de la producción hepática de glucosa (la porción azul de la barra) después de las comidas evita los picos posprandiales. Secreción de insulina basal Secreción de insulina pulsátil (fase temprana) Ahren B, Taborsky GJ: Función de las células beta y secreción de insulina. En Porte D et al. Diabetes Mellitus. 6th ed. McGraw Hill, 2003:43-65

MEGLITINIDAS Definición Clasificación Mecanismo de Acción Metabolismo Nuevos insulinotrópicos, no SU Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Clasificación Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina Mecanismo de Acción Se destaca en esta diapositiva que la repaglinida y la nateglinida son insulinotrópicos no-SU; son secretagogos de insulina de acción rápida y están indicadas para el control de la hiperglucemia post-prandial, por lo que deben administrarse solo antes de las comidas. Metabolismo Vía sistema de oxidasas de función mixta Vía de Eliminación 80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide) Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

16 mg (no mas de 4 mg antes de cada comida) DROGA DOSIS INICIAL DOSIS USUAL MAXIMA NOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACION Repaglinida 0.5- 1 mg 1- 4 mg 16 mg (no mas de 4 mg antes de cada comida) Comp 0.5-1-2 mg -Novonorm -Sestrine -Cravenorm - Glukenil Nateglinida 120 mg 120- 240 mg 720 mg Comp 120- mg -Starlik SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION EN RELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “

VARIACIONES DEL CONTROL GLUCEMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP * Glucosa plasmática (mg/dl) 300- 200- 100- 0- 0600 1200 1800 2400 Tiempo (horas) Picos prandiales de la glucosa Hiperglucemia en ayunas Normal MEGLITINIDAS La Repaglinida y Nateglinida son fármacos orales de acción corta que estimulan la secreción de insulina solo en presencia de glucosa exógena, por lo cual se consideran ideales para satisfacer los requerimientos fisiológicos de insulina en el momento de cada comida, es decir que el perfil de liberación de insulina es similar a la fase temprana de secreción de insulina observada en el individuo no-diabético. El comienzo de acción es rápido y su duración es breve controlando los picos de glucosa post-prandiales observada en los diabéticos tipo 2 después de ingerir una comida. Esto significa que estos medicamentos tienen un potencial limitado para causar hipoglucemia si el fármaco se toma y se omite una comida. Su uso por consiguiente es exclusivamente preprandial. GA: Glucemia en ayunas GPP: Glucemia post-prandial * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

Hipoglucemia EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SULFONILUREAS Y GLINIDAS Aumento de peso Reacciones alérgicas cutáneas Manifestaciones Gastrointestinales Trastornos hematológicos Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida) Raras Los efectos adversos con las SU son más comunes con las SU de primera generación que con las SU de segunda generación. En realidad con estas últimas los efectos adversos son poco frecuentes y se reducen a hipoglucemia y ganancia de peso. La hipoglucemia es el efecto adverso más común y aunque fácil de tratar, puede ser fatal. La hipoglucemia más peligrosa y, prolongada es más frecuente con clorpropamida. De los fármacos más usados, la incidencia es más alta con glibenclamida. En comparación con glibenclamida, las meglitinidas y la glimepirida tienen una menor frecuencia de hipoglucemia. Se ha observado tambien una menor ganancia de peso con glimepirida. Las reacciones alérgicas (prurito, erupción máculo-papular, urticaria) y las manifestaciones gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómito, diarrea, malestar intestinal y dolor epigástrico) son raras. Más raros aún son los trastornos hematológicos (leucopenia transitoria, agranulocitosis y trobocitopenia). Se puede observar un efecto antabuse-símil e hiponatremia con el uso de clorpropamida. Muy raras Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

RECUERDE: SIEMPRE PENSAR EN LO MEJOR PARA EL PACIENTE Y NO LLEGAR A ESTOS EXTREMOS