Análisis Farmacoeconómico del tratamiento de la Hepatitis C Juan Turnes Servicio de Aparato Digestivo Complejo Hospitalario de Pontevedra Jornadas 2011 de Actualización en Atención Farmaceutica al paciente con patologías víricas

Introducción La infección crónica por el VHC es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis hepática y hepatocarcinoma. La prevalencia de la infección activa por VHC en España es del 1.2-1.9% de la población general. El tratamiento antiviral del VHC con Peg-IFN + ribavirina permite curar a un 45-60% de los pacientes. Existen 2 tipos de moléculas de Peg-IFN con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes: Peg-IFN alfa-2a y alfa-2b. La ausencia de estudios comparativos ha dificultado la evaluación de la eficacia y coste-efectividad de ambas alternativas. Bruguera M, Med Clin 2006; 127(3): 113-7

Evolución del tratamiento de la Hepatitis Crónica por VHC 100 l l 2001 80 l l 1998 60 l 54% Respuesta Viral Sostenida (%) l 41% 1991 40 l l 16% 20 l 8% l l IFN 6 m IFN 12 m IFN + RBV Peg-IFN + RBV

Análisis de coste-efectividad en intervenciones sanitarias Seguridad Eficacia Efectividad Coste-efectividad El análisis económico de las intervenciones sanitarias es un método de investigación de la eficiencia de las distintas intervenciones que permite determinar cuales resultan prioritarias para maximizar el beneficio producido por los recursos económicos disponibles. Prieto L, Med Clin 2004; 122 (13): 505-10

Estudios farmacoeconómicos en hepatitis C Ann Intern Med 1997 Hepatology 1999 APT 2003 Pharmacoeconomics 2004 Hepatology 2006 APT 2007

Evaluación farmacoeconómica de los regímenes actuales de tratamiento basados en Peg-IFN alfa2a y alfa2b Práctica clínica: uso indistinto de ambas moléculas. Ausencia de estudios comparativos que evalúen la eficacia de ambos regímenes de Peg-IFN alfa2a + RBV vs. Peg-IFN alfa2b + RBV. Ausencia de estudios de coste-efectividad. Costes: habitualmente se emplean únicamente los costes tangibles directos sanitarios

Concentración plasmática media de Peg-IFN en función del tiempo Peg-IFN alfa2b (12 KD) Peg-IFN alfa2a (40 KD) Glue P, Clin Pharmacol Ther 2000 Peginterferon alfa-2ª product monograph, Roche, 2002

Estudios comparativos retrospectivos entre ambos Peg-IFN: resultados heterogéneos Espónsor N Genotipo RVS (%) P Peg-IFN alfa-2b Peg-IFN alfa-2a Almasio (2005) Schering-Plough 506 1 49 36 0.017 Backus (2007) No 5944 1-4 24 31 <0.001 Thuy (2007) 238 63 61 NS Witthoeft (2008) Roche 1696 53 59 0.008 Almasio P, Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 671A ; Backus LI, Hepatology 2007; 46: 37-47 Thuy PT, Hepatology 46 (Suppl 1): 387-388A; Witthoeft T, J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S315

Estudio IDEAL Estudio multicéntrico (x118, US), aleatorizado, abierto, 2004-2006 PegIFN alfa2b 1.0 µg/kg/s + RBV 800-1400 mg/d Seguimiento Doble ciego PegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800-1400 mg/d Naïve, G1 n=3070 Seguimiento Doble ciego PegIFN alfa2a 180 µg/s + RBV 1000/1200 mg/d Randomización 1:1:1, estratificada por RNA < 600.000 y raza (black). Calculo de la muestra: unilateral: 6,5% para los alfa2b y bilateral: 7% para el alfa2a. Bonferroni. Basal: 71% caucásicos, 82% RNA basal > 600,000 UI/mL, 11% F3-F4, 35-38% SIN esteatosis. Perdidas de seguimiento de los pacientes que finalizan el tratamiento: 270/2687 (10%) Seguimiento Abierto 48 semanas de tratamiento + 24 semanas de seguimiento McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93

Respuesta viral al tratamiento Peg-IFN α2b 1.0 mcg/kg/s Peg-IFN α2b 1.5 mcg/kg/s Peg-IFN α2a 180 mcg/s 75 p= <0.001 p= <0.001 62% 64% p= <0.01 51% 53% 50 p= NS 49% RNA-VHC indetectable (<27 UI/mL) (ITT) 48% 45% 40% 40% 41% 36% 38% p= NS 25 11% 12% 8% 4s 12s 24s 48s RVS McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93

Dosificación de la Ribavirina 52% de los pacientes iniciaron la RBV a la misma dosis PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/s RVS 40% Recaída 38% 20% 22% PegIFN alfa2a 180 mcg/s 35% Reducción de la dosis de RBV por efectos adversos: 30 % Reducion de dosis de RBV en aprox. 30% de los pacientes en cada uno de los grupos. PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/s RVS 52% Recaída 49% 15% 20% PegIFN alfa2a 180 mcg/s 28% McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93

MIST (Milan Safety Tolerability) Estudio italiano unicéntrico, aleatorizado, abierto: 2003-2007 PegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800/1200 mg/día seguimiento G1-G2-G3-G4 n=447 Naïve, PegIFN alfa2a 180 µg/sem + RBV 800/1200 mg/d seguimiento Randomización (1:1), estratificada por genotipo. Excluyen pacientes con ALTs persistentemente normales. Calculo muestra: diferencia del 10%. Descenso de RBV: 200mg en ambos grupos. Basal: peso medio 69 vs. 72 kg (2b vs. 2a; 12-14 kg menos que IDEAL); G1-4 50%, RNA-VHC > 600,000 en el 55% (todos los genotipos), Ishak 5-6: 20%. Perdidas de seguimiento: 3/431 !! Semanas de estudio 24/48* 48/72 El objetivo primario fue comparar eficacia y seguridad Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15

Tasas de respuesta viral global Piacenza 25 Maggio 2007 - Topics in Gastroenterologia ed Epatologia Sardegna 2009 14.04.2017 14.04.2017 Tasas de respuesta viral global Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2b + RBV p = 0.009 p = 0.02 100 p = 0.31 p = 0.01 80% 78% 75 69% 67% 66% 62% 57% 54% RNA indetectable (<50 UI/mL) (%) 50 25 121 125 170 151 166 146 140 119 RVR RVPc RFT RVS Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15 13

Tasas de respuesta viral en genotipo 1 Piacenza 25 Maggio 2007 - Topics in Gastroenterologia ed Epatologia Sardegna 2009 14.04.2017 14.04.2017 Tasas de respuesta viral en genotipo 1 Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2b + RBV 100 p = 0.4 p = 0.007 p = 0.04 p = 0.01 75 66% 65% 48% RNA indetectable (<50 UI/mL) (%) 50 46% 44% 37% 30% 32% 25 31 26 60 40 59 38 44 28 RVR RVPc RFT RVS Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15 14

Dosis de RBV (mg/kg/d) en ambos grupos de tratamiento   PegIFN-2a PegIFN-2b p Global 11.92 12.70 0.003 RVS 11.76 12.66 0.006 No Respondedores 12.23 12.94 0.1 Genotipo 1/4 12.74 12.99 0.9 12.86 12.78 12.63 13.01 Genotipo 2/3 11.26 12.50 <0.0001 11.29 12.58 No-Respondedores 10.00 11.75 Reducción en el 56% en ambos grupos Recibieron >80% el 83 vs. 82% en el total de tto, 94 vs. 91% en las primeras 12 semanas Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15

Estudio Ascione Estudio unicéntrico italiano, aleatorizado, abierto, 2004-2006 PegIntron® 1.5 µg/kg/sem más RBV 1000/1200 mg/día Seguimiento Naïve, G1-G2-G3-G4, n=320 PEGASYS® 180 µg/sem más RBV 1000/1200 mg/día Seguimiento Randomizacion 1:1, estratificada por genotipo. Dosis indicada de RBV para todos los pacientes, independientemente del genotipo: <75 kg= 1000 mg, > 75 kg= 1200 mg. Criterio de inclusión: ALT > 1.5 ULN. - Calculo de la muestra para detectar una diferencia del 15%. Basal: peso 70 kg, cirrosis 20.6 vs. 16.3% (alfa2a vs. alfa2b), RNA-VHC > 500,000 en 53-58%, G1-4: 57%. Cirrosis en G1-4: 26 vs. 12% (alfa2a vs. alfa2b). - Perdidas de seguimiento= 0. Semanas de estudio 24/48s 48/72s Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22

Respuesta virológica al tratamiento Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2b + RBV p=0.046 100% p=0.008 88.1% p=0.04 80% 74.6% 68.8% Respuesta Viral Sostenida (%) 60% 54.4% 54.8% 39.8% 40% 20% 110/160 110/160 87/160 87/160 51/x 51/93 37/x 37/93 59/x 59/67 50/x 50/67 0% Global G1/4 G2/3 Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22

Sardegna 2009 Piacenza 25 Maggio 2007 - Topics in Gastroenterologia ed Epatologia 14.04.2017 14.04.2017 Tasas de RVS y recaídas para genotipo 1 en los estudios: IDEAL, MIST y Ascione Peg-IFN 2a + Rbv Peg-IFN 2b + Rbv Estudio Ascione (G1) Estudio IDEAL Estudio MIST (G1) p = 0.04 p = 0.02 p = 0.57 55% 48% 41% p = <0.05 La mayor tasa de recaídas en el estudio de Ascione podría explicarse por la mayor prevalencia de cirrosis en el grupo de alfa2a: 26 vs. 12% Los 3 estudios proporcionan información extraordinariamente útil al tratarse de RCTs, sin embargo la extrapolación de los resultados a la practica clínica real no es fácil debido a debilidades metodológicas de los 3 estudios. 40% 40% p = NS p = 0.04 32% 32% 24% 25% 26% 20% 10% RVS Recaídas RVS Recaídas RVS Recaídas 18

Revisión sistemática de los RCTs de Peg-IFN alfa-2a vs alfa-2b Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84

Análisis de subgrupos Genotipos 1 y 4: 6 RCTs RR de 1.21 (1.03 -1.42), a favor de Peg-IFN alfa2a - Genotipos 2 y 3: 5 RCTs - RR 1.11 (1.02 -1.22), a favor de Peg-IFN alfa2a El análisis de sensibilidad no mostró cambios en la magnitud ni en el significado de los resultados globales cuando: - Se excluyó el estudio con pacientes VIH - Se excluyó el estudio con pacientes No Respondedores Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84

Magnitud de las diferencias en la tasa de RVS ajustada al peso de los estudios en el metaanálisis del Grupo Cochrane Genotipos Peg-IFN alfa-2a Peg-IFN alfa-2b Diferencia absoluta Todos los genotipos1 53.3% 47.4% 5.9% G 1/42 43.5% 35.9% 7.6% G 2/33 84.7% 76.0% 8.7% 1 8 RCTs 2 6 RCTs 3 5 RCTs

Otras fortalezas del metaanálisis Si se comparan únicamente el IDEAL, MIST y Ascione, existen sólo discrepancias moderadas. Los 2 últimos tienen suficiente potencia estadística y son independientes. Existe un balance adecuado entre publicaciones “grandes” y “pequeñas”, lo que hace improbable la existencia de un sesgo de publicación. Nivel de calidad de la evidencia del metaanálisis según la escala “GRADE”: High. Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84

Seguridad: efectos adversos que obligan a la suspensión del tratamiento Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84

Análisis farmacoeconómico del tratamiento del VHC con Peg-IFN alfa2a vs. 2b en España Estimar el coste-efectividad a largo plazo del tratamiento de la hepatitis C con: Peg-IFN alfa-2a (Pegasys) + rivabirina. Peg-IFN alfa-2b (PegIntron) + rivabirina. 3 análisis Todos los genotipos Genotipos 1 y 4 Genotipos 2 y 3 Turnes J et al, AEEH 2011; P.70

Métodos Modelo de Markov con 7 estados de salud: Los modelos de Markov son representaciones de la realidad con las que se intenta simular todas las posibilidades que pueden ocurrir a medio o largo plazo tras la aplicación de una/s intervención/es. Cada estado del modelo tiene asociadas unas probabilidades de transición anual a los demás estados. Las probabilidades de transición se obtuvieron de estudios publicados sobre la historia natural de la enfermedad. Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74; Bennett WG, Ann Intern Med 1997; 127:855-65 Yano M, Hepatology 1996; 23: 1334-40; Fattovich G, Gastroenterology 1997; 112: 463-72

Métodos Población diana: Pacientes adultos con hepatitis crónica por VHC, naive. Pacientes con genotipos 1, 2, 3 ó 4 Edad de inicio 48 años conforme al intervalo de edad inicial de los ensayos clínicos publicados. Distribución estimada de genotipos: Genotipos 1-4: 78% Genotipos 2-3: 22% Eficacia evaluada en términos de RVS, calculada en base al metanálisis del grupo Cochrane. Las utilidades se midieron como años de vida ganados ajustados por calidad (AVAC). Sanchez-Tapias JM, Gastroenterology 2006; 131: 451-60 Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74 Chong CAKY, Am J Gastroenterol 2003; 98: 631-38

Métodos Perspectiva del estudio: Sistema Nacional de Salud (costes directos sanitarios). Se incluyeron 2 tipos de costes (€ 2010): Costes del tratamiento antiviral (Peg-IFN y ribavirina). Fuente: Base de datos del CGCOF. Costes de la hepatitis crónica C y sus complicaciones. Fuente: estudios españoles publicados y base de datos de costes sanitarios españoles (e-salud). Horizonte temporal: de por vida. Tasa de descuento anual: 3.5% para costes y beneficios.

Resultados: todos los genotipos Para cada paciente tratado con Peg-IFN alfa-2a se observó una ganancia de 0.155 AVAC en comparación con un paciente tratado con Peg-IFN alfa-2b, obteniendo un ahorro de 705€. Turnes J et al, AEEH 2011; P.70

Resultados: genotipos 1 y 4 Turnes J et al, AEEH 2011; P.70

Resultados: genotipos 2 y 3 Turnes J et al, AEEH 2011; P.70

Análisis de sensibilidad Edad: 35, 41, 53 y 65 años. Prevalencia de genotipos: 1/4 (70-86%) y 2/3 (14-30%). Probabilidades de transición: ± 20%. Valores de utilidad de los estados de salud: ± 10%. Costes unitarios de los estados de salud: ± 20%. Precios de la ribavirina no genérica. Exclusión de los estudios en los que la dosis de Peg-IFN alfa-2b era de 1 mcg/kg/s. Tasa de descuento anual de costes y beneficios: 0-6%. Análisis umbral para evaluar la interrupción precoz del tratamiento. Análisis probabilístico (simulación de Monte Carlo). Para comprobar la estabilidad de los resultados y la consistencia de las estimaciones para el caso base se realizaron análisis univariantes para: El tratamiento con Peg-IFN alfa-2a fue dominante en todos los supuestos considerados Turnes J et al, AEEH 2011; P.70

Conclusiones En los últimos 2 años se han publicado 3 ensayos clínicos comparativos de ambos Peg-IFN de gran calidad metodológica: El estudio de mayor tamaño no encuentra diferencias significativas entre el Peg-IFN alfa2a y alfa2b en cuanto a la probabilidad de alcanzar RVS. Dos estudios independientes demuestran una probabilidad significativamente mayor de lograr una RVS en los pacientes tratados con Peg-IFN alfa2a.

Conclusiones Los resultados del metaanálisis del grupo Cochrane demuestran que Peg-IFN alfa2a + RBV es significativamente superior a Peg-IFN alfa2b + RBV para obtener un beneficio evaluado a través de la RVS. El tratamiento de la hepatitis crónica por VHC con Peg-IFN alfa-2a+ RBV es coste-efectivo en comparación con Peg-IFN alfa-2b + RBV en nuestro medio.