Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Guillermo Sanz Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008

Importancia de la Quelación del Hierro en SMD Objetivos Revisar la evidencia disponible del impacto de la sobrecarga de hierro y quelación en SMD Definir los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de tratamiento quelante del hierro Los objetivos de esta presentación son revisar la evidencia disponible del impacto que presenta la sobrecarga de hierro y el tratamiento quelante del hierro en pacientes con SMD y, en función de ello, definir los pacientes que tienen mayor probabilidad de beneficiarse de tratamiento quelante del hierro

Evidencia Disponible (1) La dependencia trasfusional y la sobrecarga de hierro influyen negativamente en la supervivencia de los pacientes con SMD, especialmente en: Pacientes de bajo riesgo Pacientes sometidos a TPH La evidencia disponible sugiere que la aparición de dependencia trasfusional, de un lado, y la sobrecarga de hierro que ello conlleva, de otro, influyen negativamente en la supervivencia de los pacientes con SMD. Esto es especialmente evidente en los SMD de bajo riesgo, por su mayor expectativa de supervivencia, y en los sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos, por la mayor morbilidad y mortalidad post-trasplante que condiciona el exceso de hierro. Malcovati L et al. J Clin Oncol 2005; Takatoku M et al, ASH 2006, Malcovati L et al. J Clin Oncol 2007.

Prognostic Factors in 467 Patients with MDS Classified According to WHO Criteria IPSS cytogenetic risk groups (good + intermediate versus poor) Development of RBC transfusion dependency Development of iron overload (ferritin > 1,000 ng/mL) El primer grupo que estudió y demostró la importancia pronóstica independiente del desarrollo de dependencia trasfusional y de sobrecarga de hierro fue el grupo la Universidad de Pavía, al analizar una serie de 467 pacientes clasificados siguiendo criterios OMS. Los factores comentados previamente fueron, junto con los grupos de riesgo citogenético definidos por el índice pronóstico IPSS, fueron seleccionados mediante análisis multivariante como los de mayor relevancia pronóstica. Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.

Influencia de Dependencia Transfusional en Supervivencia según Proporción de Blastos Universidad de Pavia (N = 457) MDS sin exceso de blastos (RR = 2,06; p < 0,001) MDS con exceso de blastos (RR = 1,52; p = 0,08) 1,0 Independencia transfusional Dependencia transfusional* 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 20 40 60 80 100 120 140 160 Tiempo (meses) 0,9 0,8 0,7 0,6 Supervivencia acumulativa Supervivencia acumulativa 0,5 [n = 235] 0,4 0,3 Los pacientes que desarrollan dependencia trasfusional tienen peor pronóstico en términos de supervivencia, especialmente si no existe exceso de blastos. 0,2 [n = 222] 0,1 0,0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 180 Tiempo (meses) *Dependencia de transfusiones de hematíes: ≥ 1 unidad de conc. hem. cada 8 semanas x 4 meses. Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.

Supervivencia acumulativa Influence of Transfusional Dependence on Survival by IPSS Cytogenetic Risk Group Independencia transfusional Dependencia transfusional Bueno* Intermedio Malo 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Supervivencia acumulativa 0,5 0,4 0,3 0,2 En el estudio del grupo de Pavía, la influencia pronóstica de la dependencia trasfusional fue independiente del grupo de riesgo citogenético, evidenciándose en los tres diferentes grupos de riesgo. 0,1 0,0 20 40 60 80 100 120 20 40 60 80 100 120 20 40 60 80 100 120 Tiempo (meses) *Excluyendo del 5q aislada. Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.

Survival by RBC Transfusional Burden Supervivencia global (RR = 1,36; p < 0,001) Supervivencia libre de leucemia (RR = 1,40; p < 0,001) 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Supervivencia acumulativa Tiempo (meses) 0 U conc hem/4 sem 1 U conc hem/4 sem 2 U conc hem/4 sem 3 U conc hem/4 sem 4 U conc hem/4 sem La intensidad trasfusional muestra una relación significativa e inversa con la supervivencia según el grupo de Pavía. 180 Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.

WPSS Scoring System & Risk Groups Prognostic Variables 0 1 2 3 WHO classification RA/RARS RCMD RAEB-1 RAEB-2 IPSS cytogenetics Good Interm. Poor Transfusion dependence No Yes Risk Score Very low 0 Low 1 Intermediate 2 High 3 – 4 Very high 5 – 6 Fruto de sus estudios en el área, el equipo de la Universidad de Pavía ha propuesto un nuevo índice pronóstico, llamado WPSS o WHO-defined Prognostic Scoring System. El índice WPSS emplea tres variables pronósticas: clasificación OMS, grupos citogenéticos del IPSS y dependencia trasfusional. Dando diferente puntuación a los valores de estas variables este índice reconoce 5 grupos de riesgo: muy bajo, bajo, intermedio, alto y muy alto. Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.

Survival and Leukemic Risk by WPSS Score in the Learning Cohort (Pavia group) Los pacientes de los cinco grupos de riesgo definidos por el índice WPSS presentan supervivencia y riesgo de leucemia aguda muy diferentes, tanto considerados al diagnóstico como en cualquier momento durante la evolución. Este índice dinámico es, por tanto, aplicable a los pacientes en cualquier momento del curso de la enfermedad. Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.

Influencia del Nivel de Ferritina en la Supervivencia El desarrollo de sobrecarga de hierro, definida como ferritina > 1000 ng/mL, afectó negativamente la supervivencia de los pacientes independientemente de la intensidad de las transfusiones: En la serie global (CR, 1,3; P < 0,01) En AR y ARS (CR, 1,5; P < 0,001) El grupo de Pavía demostró por primera vez que la sobrecarga de hierro, definida como una cifra de ferritina sérica superior a 1000 ng/mL, influye en la supervivencia de forma negativa e independientemente del desarrollo e intensidad de la dependencia trasfusional. Esta influencia de la sobrecarga de hierro fue evidente tanto en la serie global como en el grupo de pacientes pertenecientes a los grupos morfológicos de bajo riesgo. Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005

Figure 5 Prognostic Impact of Ferritin Level on Survival in IPSS Low or Intermediate-1 Muy recientemente, el grupo del MD Anderson Cancer Center ha confirmado, empleando análisis univariante, el valor pronóstico del nivel sérico de ferritina en los pacientes de riesgo bajo o intermedio-1 según el índice pronóstico internacional o IPSS. Garcia-Manero G et al. Leukemia. 2008

Estudio SMD_001_06/SURVIRON (RESMD) Objetivos Evaluar el valor pronóstico independiente de la dependencia trasfusional, intensidad trasfusional y desarrollo de sobrecarga de hierro en una serie muy amplia de pacientes con SMD según criterios FAB, OMS e IPSS Validar el valor predictivo del índice pronóstico WPSS Los resultados del grupo de Pavía precisan, por diferentes razones, confirmación en series independientes. Este ha sido el objetivo fundamental del estudio de factores pronósticos del Registro Español de SMD, cuyos resultados preliminares serán presentados en el congreso anual de la American Society of Hematology 2008.

Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH Alogénico El nivel de ferritina sérica mostró una relación inversa con la supervivencia y directa con la MRT en pacientes con SMD o LMA Los pacientes con SMD y ferritina > 2500 ng/mL tuvieron un riesgo de mortalidad 2,6 veces superior El posible impacto pronóstico de la sobrecarga de hierro en los pacientes con SMD que reciben un TPH fue sugerido inicialmente por el grupo del Hospital Sant Pau. Esta influencia ha sido confirmada recientemente en una amplia serie de 590 pacientes sometidos a TPH alogénico por SMD o LMA. La cifra de ferritina sérica al TPH se relacionó de forma clara e inversa con la supervivencia y directa con la probabilidad de mortalidad relacionada con el trasplante. Así, los pacientes con cifras de ferritina superiores a 2500 ng/mL presentaron un riesgo de muerte más de 2 veces superior a los que entraron al TPH con una cifra inferior. Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – 4588.

Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH Alogénico Supervivencia según sobrecarga de hierro (SH) DFS RR TRM El efecto negativo de la sobrecarga de hierro en la supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad de los pacientes con SMD que reciben un TPH alogénico se debe a la mayor mortalidad del proceder que condiciona y no modifica el riesgo de recaída de la enfermedad. Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – 4588.

Evidencia Disponible (2) El tratamiento quelante de la sobrecarga de hierro parece mejorar la supervivencia de los pacientes con SMD dependientes de trasfusiones con un IPSS bajo o intermedio 1 Aparte del efecto negativo de la sobrecarga de hierro en la supervivencia d elos pacientes con SMD, datos recientes también sugieren que el tratamiento de la sobrecarga de hierro con quelantes podría mejorar la supervivencia de los pacientes con SMD dependientes de trasfusiones con un IPSS bajo o intermedio 1. Rose C et al. ASH 2007, Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch et al. ASH 2007

Quelación de Hierro en SMD. Resultados Estudio retrospectivo en 178 pacientes con SMD Factores pronósticos supervivencia global: IPSS (P = 0,008) Quelación de hierro (P = 0,02) Supervivencia Quelación (N = 18) No quelación (N = 160) Valor P Un estudio retrospectivo canadiense ha mostrado que los pacientes con SMD dependientes de trasfusión de riesgo bajo o intermedio-1 del IPSS que reciben quelación del hierro presentan una supervivencia mediana y porcentual claramente mayor que los que no la reciben. Mediana, meses NA a 160 40 0,03 % a 4 años 80 44 0,02 Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch HA et al. ASH 2007

Rose C et al (Groupe Francophone de Myélodysplasies) Iron Chelation Therapy Improves Survival in Regularly Transfused MDS Patients. A Prospective Analysis by the GFM Rose C et al (Groupe Francophone de Myélodysplasies) ASH 2007, abstract 249. El grupo francófono de SMD ha confirmado estos resultados en un estudio prospectivo

Iron Chelation Therapy and Survival in MDS Survey of 170 patients with MDS referred for RBC transfusion at 18 French centers during 1-month period in 2005 Assessments: hematologic data, RBC transfusion requirement, iron chelation therapy, and iron overload Cohort survival prospectively followed and reanalyzed on May 15, 2007 Standard (adequate) iron chelation therapy: n = 57 Subcutaneous deferoxamine 40 mg/kg/day for 3-5 days/week: n = 41 Deferiprone 30-75 mg/kg/day: n = 5 Subcutaneous deferoxamine + deferiprone: n = 5 Deferasirox 20-30 mg/kg/day: n = 6 Low-dose iron chelation therapy: n = 19 Subcutaneous deferoxamine bolus 2-3 g/week: n = 12 Intravenous deferoxamine 50-100 mg/kg once after RBC transfusion: n = 7 No iron chelation therapy: n = 101 El grupo francófono de SMD ha confirmado estos resultados en un estudio prospectivo de 170 pacientes que se trasfundían regularmente en 18 centros franceses. De los 170 pacientes, 57 recibían un tratamiento quelante del hierro considerado efectivo, 19 un tratamiento quelante sub-óptimo y 101 no recibían tratamiento quelante. Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

Características de los Pacientes según TQ No TQ N=89 TQ N=76 Total N=165 Valor P Edad (años) Media 76.4 70.3 73.6 0.006 Nº de transfusiones Media (SD) 57.4 104.3 79.0 <0.001 Mediana 43.0 76.0 49.0 IPSS bajo 15 (26.8%) 30 (49.2%) 45 (38.5%) int-1 30 (53.6%) 22 (36.1%) 52 (44.4%) 0.044 int-2 y alto 11 (19.6%) 9 (14.8%) 20 (17.1%) Como era de esperar en un estudio no aleatorizado, las características de los pacientes que recibían o no quelación eran distintas y de alguna manera reflejaban la actitud de los hematólogos ante este problema en este tipo de pacientes. Los enfermos que recibían quelación del hierro tenían menor edad, habían recibido un mayor número de trasfusiones y pertenecían con mayor frecuencia a una categoría pronóstica según el IPSS de menor riesgo.

Iron Chelation Therapy and Survival in MDS OS significantly better for patients who received iron chelation therapy Results consistent across all subgroups analyzed (IPSS low and intermediate-1, sex, age) 1.00 Median survival: 63 months (whole group) 115 vs 51 months (P < .0001) 0.75 Survival Distribution Function 0.50 Los pacientes que recibieron tratamiento quelante de la sobrecarga de hierro tuvieron una supervivencia global claramente mejor y este resultado se observó de forma consistente en todos los subgrupos analizados según IPSS, sexo y edad. CT 0.25 No CT 0.00 50 100 150 200 250 Diagnosis to Death Time (Mos) Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

Supervivencia según TQ en IPSS bajo e intermedio-1 IPSS = bajo riesgo Mediana: no alcanzada versus 69 meses (p< 0.002) IPSS = riesgo intermedio 1 Mediana: 115 versus 50 meses (p< 0.003) Survival Distribution Function 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Diagnosis to Death Time (Months) 50 100 150 200 250 Chelation therapy No Chelation therapy 20 40 60 80 120 140 Así, la supervivencia de los pacientes que recibieron quelación fue superior tanto en los casos con un IPSS bajo como en los de IPSS intermedio 1. ASH07 - Blood, vol. 110, issue 11, Nov 16, 2007 - abstract 249 - Courtesy of C.Rose and GFM

Iron Chelation Therapy and Survival in MDS Standard chelation produced significantly better survival benefit than low-dose chelation 1.00 Median survival 120 mos with std chelation vs 69 mos with low-dose chelation (P < .0001) 0.75 Survival Distribution Function 0.50 Además, la supervivencia de los pacientes que recibieron un programa de quelación adecuado fue superior a la de los tratados de forma sub- óptima. Standard/high chelation Low chelation 0.25 No chelation 0.00 50 100 150 200 250 Diagnosis to Death Time (Months) Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

Análisis Multivariante de Supervivencia Parameter P Hazard Ratio Good Chelation 0.0002 0.215 IPSS score >1 0.0030 3.888 En el análisis multivariante, efectuado para descartar que la influencia en la supervivencia del tratamiento quelante fuera debido a las diferentes características de los pacientes en los grupos analizados y no a este factor en si mismo, las características que influyeron de forma independiente en la supervivencia fueron la quelación adecuada y el índice IPSS. Este resultado confirma el efecto beneficioso en la supervivencia que presenta recibir un régimen de quelación adecuado y que es capaz de contrarrestar el impacto adverso de la dependencia trasfusional. Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

Criterios de Selección para Tratamiento Quelante Teniendo todo esto en cuenta, ¿cuáles son los pacientes que más se benefician de un tratamiento quelante del hierro? Guía Clínica de quelación del paciente con SMD

Guías Españolas de Quelación en SMD Criterios de inclusión para programa de quelación Anemia dependiente de trasfusión Ferritina sérica >1000 mcg/L Subtipo SMD: Uno o varios de los siguientes criterios IPSS riesgo bajo o intermedio-1 (puntuación, 0 – 1) WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio (puntuación, 0 – 2) IPE riesgo bajo (puntuación, 0 – 1) en casos sin cariotipo Candidatos a TPH alogénico independientemente del riesgo A la luz de la evidencia científica disponible, a principios de 2008 se han publicado las guías españolas de quelación en SMD, con los criterios que debe reunir un paciente con SMD para ser considerado candidato a un programa eficaz de quelación de hierro. Estos criterios se muestran en esta diapositiva. Guía Clínica de quelación del paciente con SMD

Guías Españolas de Quelación en SMD Criterio de exclusión Edad muy avanzada con enfermedades asociadas y/o comorbilidades que limiten de forma notoria su calidad o esperanza de vida Del grupo anterior de pacientes debería excluirse a aquellos que por diferentes motivos presentan una calidad o esperanza de vida muy limitada. Guía Clínica de quelación del paciente con SMD

Algoritmo de Tratamiento Quelante del Hierro en SMD Edad muy avanzada o comorbilidad que limita notablemente calidad y esperanza de vida Si No Anemia dependiente de trasfusión Quelación de hierro Bajo Riesgo* Ferritina sérica > 1000 ng/mL El posible algoritmo de tratamiento quelante se ofrece de forma esquemática en esta diapositiva. Candidato a TPH * Bajo riesgo = IPSS bajo riesgo o intermedio 1, WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio o IPE bajo riesgo

Aspectos prácticos

Métodos de valoración de sobrecarga de hierro La ferritina sérica continúa siendo el mejor método a largo plazo para monitorizar la sobrecarga de hierro y la eficacia terapéutica del tratamiento quelante Lo ideal es utilizar dos o más métodos para calcular la cantidad total de Fe del organismo y su distribución en los diferentes órganos

Frecuencia de monitorización de la sobrecarga de hierro Determinación de ferritina cada 3 meses RMN hepática y cardiaca (T2*) cada año

Efectos Adversos de Deferasirox Aumento de creatinina (36%), generalmente en rango normal y reversible con retirada/reducción dosis Trastornos gastrointestinales (26%) Rash cutáneo (8%) Elevación de transaminasas (2%) Sordera/hipoacusia o cataratas (raras) Es bien tolerado y de fácil administración. Requiere un seguimiento de la función renal.

Estudios para valorar toxicidad de la quelación Previos a la quelación: Hemograma Audiometría Estudio oftalmológico Bioquímica general (pruebas de función hepática, creatinina, aclaramiento de creatinina y proteinuria)

Estudios para valorar toxicidad de la quelación Durante tratamiento quelante con deferasirox Hemograma (mensual) Creatinina (1er mes cada 15 días→mensual) Aclaramiento de creatinina (1er mes cada 15 días → mensual) Transaminasas (1er mes cada 15 días → mensual) Audiometría (anual) Estudio oftalmológico (anual)

Ajuste de dosis de deferasirox Cambios en sobrecarga de hierro Efectos adversos del fármaco

Ajuste de dosis según sobrecarga de hierro Dosis eficaz: 10 – 30 mg/kg/d en una sola toma oral diaria en función de intensidad trasfusional y sobrecarga de hierro La dosis inicial habitual: 20 mg/kg/d Objetivos: Mantener ferritina sérica entre 1000 y 1500 ng/mL Mantener/reducir sobrecarga de hierro Interrumpir: Si ferritina sérica inferior a 500 ng/mL

Ajuste de dosis según efectos adversos En caso de toxicidad renal En caso de rash cutáneo En caso de alteración en las pruebas hepáticas En caso de alteraciones digestivas Vigilar interacciones farmacológicas con: Fármacos nefrotóxicos Fármacos que afecten glucoronidoconjugación

Ajuste dosis según toxicidad renal Si aumento >33% de la creatinina sérica con respecto a la media basal en dos determinaciones consecutivas (7 días) Mantener buena hidratación (2 litros/día) Vigilar interacciones fármacos nefrotóxicos Reducir dosis en 10mg/kg Si no mejora, interrumpir tratamiento Valorar reintroducción a dosis más baja si normalización Estudiar si no mejoría

Ajuste dosis según rash cutáneo grave Reiniciar deferasirox dosis 50% de la inicial+/- corticoides Interrumpir deferasirox Desaparición Persiste más de 8 días No reaparece el rash Reaparece el rash Stop definitivo Aumentar dosis 5 mgkg cada 2 semanas hasta dosis iniical No reaparición Rash Reaparece rash Stop definitivo Seguir deferasirox

Ajuste dosis según alteraciones pruebas hepáticas ALT(GPT) > 3 veces valor basal o si ALT > 500 U/L Interrumpir deferasirox Control ALT 1 semana tras stop después control 2 semanas Stop definitivo ALT < 2 x valor basal Continúa el aumento Control 1 v/semana durante un mes Si no cambio ALT, aumento progresivo dosis hasta dosis inicial Reiniciar deferaxirox a 50% dosis inicial

Recomendaciones síntomas digestivos Dar información sobre su posible ocurrencia (10 – 15%, leves y autolimitados) y la importancia de tratar de evitar dejar la medicación Dar tratamiento sintomático Retrasar la toma de deferasirox (a la tarde – noche) Dar durante la comida Tomar con agua en vez de zumo Manejo de la diarrea: ver algoritmo específico

Ajuste dosis según presencia de diarrea Tratamiento de soporte Deferasirox 20 mg/kg/d Valorar intolerancia a lactosa Diarrea leve Discontinuar loperamida Tras 12 h sin diarrea Persistencia Resolución Tratamiento de soporte Deferasirox 10 mg/kg/d Diarrea moderada Persistencia Resolución Discontinuar loperamida Reescalar deferasirox Tratamiento de soporte Stop deferasirox Diarrea grave Discontinuar loperamida Deferasirox 10 mg/kg/d y reescalar Persistencia Resolución Stop definitivo Valorar otras etiologías