HIPERSENSIBILIDAD CELULAR TIPO IV IMMUNOLOGY EQUIPMENT ALVAREZ ENRIQUE ALVAREZ VARGAS NORMA P HERNADEZ PIÑA OMAR RESENDIZ GARCIA EDGAR ´ FACULTAD DE QUIMICA UNAM Nov 2004

HIPERSENSIBILIDAD CELULAR INTRODUCCIÓN Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por células o de tipo IV son iniciadas por linfocitos T específicos sensibilizados. Los dos tipos de reacciones que involucra son: Las reacciones de hipersensibilidad retardada iniciadas por linfocitos T CD4+ Las reacciones de citotoxicidad directa mediadas por linfocitos T CD8+ y otros

HIPERSENSIBILIDAD CELULAR INTRODUCCIÓN Los linfocitos T que causan el daño pueden ser autoreactivos o ser específicos para antígenos extraños. El daño tisular mediado por los linfocitos T puede también acompañar a respuestas inmunes protectoras frente a microorganismos persistentes, en especial intracelulares, como micobacterias y hongos.

HIPERSENSIBILIDAD CELULAR MANIFESTACIÓN Subtipo de reacción Tiempo máximo de reacción Por contacto 48-72 horas Tuberculínica Granulomatosa 21 –28 días

HIPERSENSIBILIDAD CELULAR FASES Sensibilización en la que el sistema inmune reacciona por primera vez frente a un antígeno (Ag), el Ag es presentado a los linfocitos T naive lo que produce la activación, expansión y diferenciación de los linfocitos específicos de antígeno en células efectoras y de memoria. Aferente: reexposición al Ag, ocurre cuando el mismo Ag se presenta a una población expandida de linfocitos T memoria y se desarrolla en tres fases sucesivas: reconocimiento, activación y fase efectora.

FASE SENSIBILIZACION VIA LINFATICA

FAGOCITOSIS LIB ENZIMAS MICROVESICULAS ECCEMA FASE AFERENTE ACTIVACION Y RECLUTAMIENTO DE MACROFAGOS; FAGOCITOSIS LIB ENZIMAS EXPRESION de MHC II ICAM 1 ,VCAM 1 EDEMA MICROVESICULAS ECCEMA LIBERACION GM-CSF, IL-1, TNF  ACTIVACION Y PROLIFERACION L-T INFILTRADO L T,Y MFG

SUBTIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Hipersensibilidad por contacto. El antígeno penetra por la epidermis. Hipersensibilidad tuberculínica. Prueba de la tuberculina. Hipersensibilidad granulomatosa. Se produce al fagocitar los macrófagos sustancias que no pueden destruir como el berilio y el silicio. Hipersensibilidad por linfocitos T citotóxicos. Antígenos liposolubles que penetran en las células y modifican las proteínas citoplasmáticas, siendo presentados por antígenos de clase I.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV AGENTES Haptenos :sustancias de bajo peso molecular (Menor de 1000kD) Moléculas sintéticas activas complejas: dinitroclorobenceno (DNCB) Moléculas formadas por metales pesados : níquel,cromatos Componenetes naturales: pentadecacatecol (Veneno de hiedra)

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV AGENTES Los haptenos deben tener reactividad química, solubilidad lipídica o ambas , para facilitar su entrada al estrato córneo

CÉLULA DE LANGERHANS La célula de Langerhans es la principal APC para la respuesta primaria o fase de sensibilización

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO FASE DE SENSIBILIZACIÓN Tiempo durante el cual los linfocitos TH se activan y expanden clonalmente tras el reconocimiento del antígeno presentado por células presentadoras (APCs). Al final de esta fase se tiene una población expandida de linfocitos T CD4+ de memoria, que recirculan constantemente.

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO FASE AFERENTE El linfocito T activado ante el contacto secundario con el antígeno presentado por una APC, secreta ciertas citocinas, cuyas acciones dan paso a la reacción de inflamación, se produce cuando las citocinas secretadas reclutan y activan a macrófagos y otras células inflamatorias hacia el sitio de contacto.

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO REGULACIÓN Activación Supresión

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO MANIFESTACIONES CLINICAS Aguda :eritema, edema, vesículas y ampollas, con prurito intenso. Subaguda: eritema, prurito, vesículas secundarias como una fina descamación. Hipopigmentación, pequeñas excoriaciones y erosiones lineales.  Crónica:engrosamiento de la piel con descamación, fisuras, retracción y sensación de quemadura. 

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO PRUEBAS EPICUTÁNEAS (P.PARCHE) Se basa en reexponer a los pacientes a los alergenos sospechosos bajo unas condiciones controladas, de modo que se pueda verificar el diagnóstico.  Las primeras pruebas epicutáneas tuvieron lugar en 1895 por Josef Jadassohn

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO PRUEBAS EPICUTÁNEAS REQUISITOS Las pruebas se colocan ambulatoriamente. El paciente debe disponer de tiempo para asistir a tres citas en la semana: el día de la colocación, a las 48 horas para retirar el parche y hacer la primera lectura, y a las 96 horas para una segunda lectura. No se debe mojar la espalda en esa semana, ni realizar ejercicios fuertes que den excesiva sudoración. El paciente debe estar libre de lesiones eczematosas en la espalda. Se deben suspender los antihistamínicos; los corticoesteroides orales y tópicos una semana antes, inmunomoduladores como la ciclosporina y la pentoxifilina deben suspenderse durante la aplicación de la prueba por lo menos una semana antes

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO PRUEBAS EPICUTÁNEAS (P.PARCHE) Se agrupan alergenos en las denominadas “Baterías” que reúnen alergenos de un mismo grupo o de utilización de una cierta profesion.  La bateria basica se denomina "Estándar" y contiene los alergenos de mayor índice de sensibilización

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO PRUEBAS EPICUTÁNEAS (P.PARCHE) Levantamiento Espalda irritada de Pruebas  a las 48 hrs            tras levantamiento de pruebas

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO PRUEBAS EPICUTÁNEAS LECTURA +?   Reacción dudosa (eritema mínimo) +     Reacción positiva débil (eritema) ++   Reacción positiva fuerte (eritema, papula, infiltración y vesículas) +++ Reacción positiva extrema (ampolla) -       Reacción negativa IR    Reacción irritante de cualquier tipo NT   Patch Test no realizado  

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO TUBERCULÍNICA Antígenos de tipo microbiáno: Mycobacterium tuberculosis M. leprae Leishmania tropica Antígenos no microbianos: Berilio Circonio Proteínas por picadura de insectos

HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICA La tuberculina de Koch (OT: old tuberculin) era un extracto de caldo de bacilo tuberculoso. En 1934 Siebert creó un precipitado proteico que llamó derivado proteico purificado (PPD)

HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICA DIAGNÓSTICO INMUNIDAD CELULAR La reacción se prueba con la intradermorreacción de Mantoux. Se inyectan en la dermis de la cara anterior del antebrazo 0.1 ml de tuberculina de 5 UT. Después de 72 hs se mide el diámetro de la induración producida. La interpretación de los diámetros de las induraciones es la siguiente: 10 mm Positiva 5-9 mm Dudosa 0-4 mm Negativa

HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICA MECANISMOS CELULARES Las células T específicas de antígeno son activadas y liberan TNF  y TNF  qu ejercen efecto sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos induciendo la expresión de selectina E, ICAM-1 e VICAM-1. Estas se unen a receptores de linfocitos y los dirigen a la zona de reacción. A las 4 hrs la mayoría son neutrofilos; a las 12 hrs existen en mayor cantidad monocitos ( 80- 90 % ) y células T, se promueve la infiltración provocando la destrucción de colágeno de la dermis por lo que alcanza la máxima expresión 48 hrs después de la iniciación.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICA MECANISMOS CELULARES

HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICA MECANISMOS CELULARES

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO TUBERCULÍNICO REACCIÓN DE FERNÁNDEZ La prueba cutánea de hipersensibilidad utiliza células muertas de M. leprae en inyección intradérmica (0,1 ml en la cara anterior del antebrazo). Produce una induración a los 3 ó 4 días (Reacción de Fernández), y una induración papular a las 3 ó 4 semanas (Reacción de Mitsuda).

HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA AGENTES Mycobacterium tuberculosis M. leprae Circonio Berilio Talco sílice

HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA Es la forma más importante de Hipersensibilidad celular clínicamente y la causa de patologías en las que intervienen procesos inmunitarios mediados por células T, o pueden deberse a la presencia de inmunocomplejos.

HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA CARACTERISTICAS Los macrófagos no consiguen digerir las partículas fagocitadas. Al existir acumulación de células fagocíticas se inicia la formación del granuloma El granuloma de origen no inmunitario se caracteriza por una ausencia de linfocitos en lesiones.

HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA CARACTERISTICAS El granuloma esta formado por: un núcleo de células epitelioides, macrófagos y en algunas ocasiones células gigantes Rodeado por una capa de linfocitos,depósito de fibras de colágeno

HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA EJEMPLO Beriliosis Pulmonar: granuloma con células gigantes de cuerpo extraño y fagocitosis de cuerpos anfófilos (sales de berilio).

HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA ACTIVACION DE LOS MACRÓFAGOS Productos bacterianos IL-2 Macrófago LinfocitoT produce IFN  , TNF IL-3 y GM-CSF Activación a Macrófagos (continua y persistente) liberan TNF  Macrófagos se fusiona y forma a las células gigantes multinucleadas

HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA IMPORTANCIA DEL TNF 

HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Lepra Tuberculosis Esquistosomiasis Sarcoidosis Enfermedad de Crohn

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T CITOTOXICAS Ocasionada por sutancias liposolubles que atraviesan la membrana plásmática y modifican proteínas en el interior de la célula. La proteína modificada se asocia a moléculas MHC I quedando expuestas a la superficie celular Linfocitos T CD8+ se unen a la células reconcocida como extrañas y tiene una actividad citolítica. LISIS CELULAR

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T CITOTOXICAS A nivel de ganglios linfáticos periféricos L T citotóxicos funcionales (LTC) L T CD8+ Desarrollan Gránulos citoplasmáticos Perforinas Granzimas Secretan INF  ,TNF Reconocimiento específico Ag APC´s LT CD4+ Procesamiento del antigeno IL-2

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T CITOTOXICAS

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T CITOTOXICAS FORMAS DE EXPRESION CLÍNICA La respuesta a antígenos virales puede ocasionar daño tisular: algunas formas de hepatitis. Generación de daño en reacciones autoinmunes: DM tipo 1, miocarditis autoinmune (virus Coxsackie 8) Rechazo agudo a transplantes (moléculas MHC I extrañas son reconocidas por Linfocitos Tc)

CÉLULAS IMPLICADAS EN LA HIPERSENSIBILIDAD IV

HIPERSENSIBILIDAD IV SINDROME Antigeno Ruta de presentación Células implicadas Conse-cuencias Dermatitis por contacto Haptenos Contacto penetran la piel Complejos hapteno-acarreador Célula Langerhans Presentan complejos Hapteno-péptidos Quratinocitos,Th1 Macrófagos Reacción epidérmica localizada Infriltrado celular vesículas Hipersensibilidad de tipo tuberculinico Proteinas Micobacterias insectos Inyección intradémica APC Th1 Reacción démica Infiltrado celular eritema induración de la piel Hipersensibilidad de tipo granulomatoso Antígenos persistentes Infecciosos o no infec. Depende el parénquima afectado Células epitelioides Granulomas Fibrosis