Manejo médico de pacientes con diabetes mellitus Dr. Jacinto Santiago Mejía. Depto. Farmacología. Fac. Medicina, UNAM. Noviembre del 2008

DIABETES Inicio Infancia o pubertad 35 años o más Edo. nutricional INSULINA-DEPENDIENTE Tipo 1 NO INSULINA-DEPENDIENTE Tipo 2 Inicio Infancia o pubertad 35 años o más Edo. nutricional Frec. sin desnutrición Frec. obesidad Prevalencia 10-20% 80-90% Predisposición genética Moderada Muy fuerte Defecto Destrucción de cels- (autoinmune x infecciones o tóxicos) Incapacidad de c-  cantidades apropiadas de insulina. Resistencia a la insulina; Otros defectos desconocidos

Diabetes mellitus tipo 2 Rasgos principales Factores "agresores" adquiridos: glucotoxicidad, lipotoxicidad Type 2 diabetes results from a combination of factors that impair beta-cell function and tissue insulin sensitivity. Reduced islet and/or insulin-containing cell mass or volume in Type 2 diabetes has been reported by several authors. Furthermore, studies with isolated Type 2 diabetic islets have consistently shown both quantitative and qualitative defects of glucose-stimulated insulin secretion. Among acquired factors, glucotoxicity, lipotoxicity and altered IAPP processing are likely to play an important role. Donath MY, et al.: J Mol Med 2003;81:455-70

Diabetes Mellitus 2 Reducción células beta (50%) en DM tipo 2. Fig. 10. Islotes pancreáticos normales (a) y en pacientes diabéticos tipo 2 (b). Reducción células beta (50%) en DM tipo 2. Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203

SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDÓGENA Y SECUENCIA del manejo médico de pacientes con diabetes Medidas generales: Dieta Fuentes de energía: 50% de carbohidratos 35% de grasas 15% de proteínas Regimen que reduce la grasa total, aumenta las proteínas y alimentos abundantes en fibras. Se evitan los azucares simples: bebidas y pasteles Las comidas deben ser pequeñas y regulares con el fin de evitar elevaciones grandes de glicemia

Farmacos útiles en el tratamiento de diabetes mellitus SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDÓGENA Y SECUENCIA DEL Tx DE DIABETES Medicamentos: Hipoglucemiantes orales Insulina

1. INSULINA 2 cadenas de polipéptidos (A y B), conservada, tiene variaciones en potencia biológica e inmungenicidad. Péptidos relacionados: insulina, IGF1 e IGF2 (reguladores del crecimiento). Receptores de insulina y de IGF1 son similares. Human proinsulin and its conversion to insulin. The sites of action of the endopeptidases PC2 and PC3.

Células  (60-80% del islote). Int J Biochem Cell Biol 2004;36:365-71. Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203 Gránulos característicos (electrodensos) de insulina Islotes pancreáticos normales.

INSULINA, secreción Secreción bifásica en respuesta a nutrientes: Glucosa, estímulo principal (oral > IV), también aminoácidos, ác. grasos y cuerpos cetónicos. Otros efectos de las comidas Induce la liberación de hormonas GI ? Estimula la actividad vagal Secreción bifásica en respuesta a nutrientes: Liberación de insulina por infusi´n constante de glucosa en px normales y en diabetes.

Efectos del SNA Agonistas 2 adren y estimulación vagal (muscarínica)  liberación propranolol  2 adren (activación: hipoxia, hipotermia, cirugía o quemaduras severas) suprimen su secreción antagonistas 2  secreción insulina. Ricamente inervados por el sistema adrenérgico y colinérgico

Ca2+ actúa como secretagogo Fig. 3. Schematic of the -cell showing insulin and IGF-1 receptors, components in their signaling pathways and potential cross talk with glucose signaling pathways. Arrows shown in blue indicate pathways that are potentially involved in insulin/IGF-1 signaling. Inset (top right) shows the presence of glucokinase, ATP-dependent K+ channel and insulin/IGF-1 receptors on a magnified insulin secretory granule. Insulin can have an effect on -cells either by an endocrine effect via the circulation and/or a paracrine/autocrine effect via the secreted insulin. Glut2, glucose transporter 2; SERCA, sarcoplasmic endoplasmic reticulum calcium ATPase; HNFs, hepatocyte nuclear factors; PDX-1, pancreatic homeodomain transcription factor; IRS, insulin receptor substrates; P, phosphorylation; PI 3-kinase, phosphatidyl inositol 3-kinase; AMPK, AMP-kinase; mMafA, mammalian transcription factor. Ca2+ actúa como secretagogo Receptores para insulina y IGF-1. Vías de señalización y entrecruzaminetos con señalización de la glucosa. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36:365-71.

INSULINA, estructura y activación del receptor 2 subunidades  (sitio de unión) 2  (actividad de enzima tirosina cinasa) Activación por unión de insulina: 1º. Autofosforilación en aa. tirosina (subunidad , lado citoplásmico) La cual esta ligada a segundos mensajeros múltiples: cascada abajo hay fosforilaciones o defosfosforilaciones de varios substratos

Insulina, vías de señalización 2º. Fosforilación de substrato del receptor a insulina y de (IRS) y de Shc La cascada de fosforilaciones o defosforilaciones activa o inactiva a muchas enzimas y procesos metabólicos Efectos nucleares PI3-cinasa es critica para las acciones metabólicas: transporte de glucosa, síntesis, cambios en concentración de AMPc J Clin Invest 1999;103(7):931-6.

Cada activación es temporal J Clin Invest 1999;103(7):931-6. Transporte de vesículas del transportador (GLUT4) a la membrana plasmática en respuesta a insulina Cada activación es temporal

INSULINA, efectos Acciones anabólicas (): Hormona 1a p/controlar la captura, utilización intracelular y almacén de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos Blancos de regulación de glucosa: hígado, músculo, tejido adiposo, otros Inhibe procesos catabólicos (⇑), tales como el rompimiento de glucógeno, grasa y proteínas Mientras q’ inhibe…

INSULINA, latencia de efectos Segundos-minutos: activación de sistemas de transporte iónico y de glucosa, fosfo-defosrilación de enzimas algunos efectos sobre transcripción de genes Horas: síntesis proteica y transcripción de genes Días: diferenciación y proliferación celular

INSULINA, farmacocinética VAD = volumen extracelular ¿? Metabolismo hepático, renal y músculo después de endocitosis (proteólisis) (degrada 50%)

Insulina, usos: Diabetes Mellitus 1 Diabetes Mellitus 2 En etapas avanzadas, cuando las cels beta se han agotado Diabetes del embarazo, se prefiere insulina a hipoglucemiantes orales

TIPO INSULINA ACCION FARMACOCINÉTICA USOS CLÍNICOS VÍA LATENCIA PICO (horas) DURACIÓN (HORAS) INSULIN A LISPRO ULTRA RAPIDA IV, SC 20 MIN 30 MIN 3-4 SUITABLE FOR USE IMMEDIATELY BEFORE MEALS REGULAR RAPIDA SC 1-3 5-8 AVAILABLE: IV-EMERGENCY SITUATIONS SC INFUSION SEMILENTA 30-60 MIN 2-8 12-16 NPH INTERMEDIA 1-2 HORAS 6-12 18-24 LENTA 30 % SEMILENTE AND 70% ULTRALENTE ULTRALENTA PROLONGADA 4-6 HORAS 8-16 20-36 PROVIDES A BASAL INSULIN LEVEL THAT LASTS 24 HOURS PROTAMINA ZINC 14-20 24-36 COMBINED WITH REGULAR INSULIN FOR OPTIMAL CONTROL Todas las preparaciones de insulina tienen la misma eficacia con diferencias farmacocinéticas importantes

INSULINA, Efectos adversos Hipoglucemia, principalmente Menos frecuente: reacciones de hipersensibilidad También: lipodistrofia (atrofia o hipertrofia del tejido graso subcutáneo) en el sitio de inyección Confusión: ¿la retinopatía (ceguera) se debe al uso de insulina?

INSULINA, interacciones Hipoglucemia: etanol, bloquedores beta adrenérgicos y salicilatos Hiperglicemia: epinefrina, glucocorticoides, anticonceptivos orales Inhiben la secreción de insulina: fenitoína, bloqueadores de los canales de calcio y diuréticos Propranolol: enmascara los síntomas de hipoglicemia 23

HIPOGLUCEMIANTES ORALES útiles en tx de diabetes mellitus Activadores del receptor  activado del proliferador de peroxisoma: SECRETAGOGOS DE INSULINA Bloqueadores del canal de K+ (ATP) de la cél β Insulinosensibilizadores ó  resistencia a insulina Inhibidor de glucosidasas alfa intestinales,  absorción azucares Sulfonilureas Meglitinida Biguanidas Tiazolidinediona 1a-generación 2a Tolbutamida Glibenclamida Repaglinida Metformina Acarbosa Pioglitazona

Secretagogos de insulina: tolbutamida, glibenclamida, repaglinida Célula  Mecanismo Se unen al receptor de sulfonilureas (SU) y bloquean el canal de K+ (sensible a ATP) de células   intracelular de K+ permite la despolarización membrana, Entra Ca 2+, el calcio se une a calmodulina y favorece el desplazando las vesículas de insulina y su exocitosis Efecto 2º: disminuyen el glucagon Ca2+ actúa como secretagogo (facilitador de la secreción)

Metformina, insulinosensibilizador En diabetes tipo 2 y prediabetes (uso clínico)  glicemia (ayunas, postprandial)  síntomas de hiperglicemia: p.ej., sed, poliuria No produce hipoglucemia (ventaja) Sola o combinada con sulfonilureas RAF: anorexia, cefalea, náusea, vómito y malestar abdominal Acidosis láctica (rara pero grave): vómito intenso, dolor abdominal, diarrea, hiperventilación, etc. Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, renal, cardiaca, hipoxemia (riesgo de acidosis láctica) Se postula q’  la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis), Retarda su absorción gastrointestinal y  su captación periférica ( receptores insulina y su afinidad)  niveles de glucagon Requiere la presencia de insulina para ejercer su efecto hipoglucemiante

Acarbosa  glicemia posprandial en diabetes tipo 1 y 2 Poco eficaz en dieta rica en glucosa y sacarosa Usos: complementario de insulina o de sulfonilureas en hiperglicemia posprandial leve-moderada Reacciones adversas muy frecuentes y q’ limitan su uso: meteorismo (flatulencia), pero también diarrea Oligosacárido microbiano q’ inhibe a glucosidasas alfa (glucoamilasa, sucrasa y maltasa). Enzimas que convierten oligosacáridos en monosacáridos Por lo tanto retarda y  la absorción de almidón, dextrinas y disacáridos maltosa y sucrosa (pero no lactosa)

Pioglitazona sobre la cel ß-pancreática. Actúan por unión al receptor activado por peroxisoma  resistencia a insulina: aumenta la transcripción de genes de respuesta a la insulina, regula la diferenciación de adipocitos y el metabolismo lipídico y de glucosa Usos: en combinación con sulfonilureas o metformina en diabetes de difícil control Contraindicaciones: daño hepático, insuficiencia cardiaca Efectos adversos: malestar gastrointestinal,  peso. Parece carecer de toxicidad hepática H. Walter H, Lübben G. Drugs 2005;65:1–13.

Reacciones adversas, resumen Sulfonilureas, RAF: hipoglicemia en sobredosis, son peligrosas en enfermedad hepática o renal, menos efectos con las de 2ª generación Repaglinida puede ser util en insuf. renal y menor probabilidad de hipoglucemia

Duración del efecto hipoglucemiante e interacciones

Hipoglucemiantes orales, resumen

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Pie diabético, úlcera típica causada por presión plantar elevada Am Fam Physician 2002;66:1655-62.

Lecturas recomendadas Rodríguez-Carranza SI. Fármacos útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus. En: Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez –Vidrio-Campos, 2007. Unger J. Diagnosis and management of type 2 diabetes and prediabetes. Prim Care Clin Office Pract 2007;34:731-79. Insulin and oral hypoglycemic drugs. Lippincott’s Illustrated reviews. Pharmacology, Third edition by Howland R, et al., 2006. The endocrine pancreas and the control of blood glucose. Rang. Pharmacology. 6a edición, 2007.