CASO CLÍNICO Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez, Dr. Ciro Maguiña Vargas. Instituto de Medicina Tropical “Alexander von Humboldt” Universidad Peruana Cayetano Heredia

Historia Historia: Paciente varón de 39 años portador de infección por VIH que ingresa a Emergencia con dolor intenso en cavidad oral y odinofagia. Estas molestias comenzaron 01 semana atrás por lo que recibió indicación de uso de enjuagues con Clorhexidina por 04 días sin mejoría alguna. Antecedentes: Diagnóstico de VIH en 1994 Recibe TARGA desde 1997. Hasta hace poco tratado exitosamente con d4T+ddI+ABC. Recuento reciente de CD4: 300 cels/mL Carga Viral indetectable (<50 copias/mL)

Historia Antecedentes (cont.): Tres semanas antes de su ingreso, debido al desarrollo de lipodistrofia, se cambió su esquema TARGA hacia AZT+3TC+NVP Recibió NVP conforme a recomendación de dosis escalonada Examen físico: Funciones vitales dentro de rangos normales. El examen revela estomatitis severa con presencia de placas blanquecinas no adheridas, sin lesiones necróticas visibles. No se evidenciaron otras lesiones cutáneas. Resto de examen clínico no remarcable.

Evolución Recibe tratamiento con Fluconazol (EV), Clindamicina (VO) y Acyclovir (VO). Continuó TARGA (AZT/3TC+NVP) Evolución afebril con adecuada respuesta al tratamiento Cultivo de lesiones orales (+) para Candida albicans Al 5to día de tto., desarrolla fiebre hasta 38.6ºC, recibe Paracetamol y permanece afebril 02 días El día siguiente desarrolla fiebre de 41.2ºC además de conjuntivitis y rash pruriginoso en el tronco y miembros Se retiró toda medicación incluída el esquema TARGA Un día después, aparecieron lesiones ampulares, algunas amplias y friables con desprendimiento de piel en zonas de presión con compromiso del 40% de la superficie corporal

Evolución En las siguientes 24 hrs, se deteriora su condición, pese a cuidado ideal en ambiente con flujo contínuo de aire, enfriamiento mecánico, mantenimiento del balance hidroelectrolítico y tratamiento del dolor Las lesiones ampulares se extienden hasta comprometer el 80%-90% de la superficie corporal y desarrolla hepatitis tóxica severa e insuficiencia hepática, con elevación de transaminasas hasta 20 veces el valor normal La serología para hepatitis viral fue negativa Ingresa a UCI y recibe ventilación mecánica y hemodiálisis (por desarrollo de insuficiencia renal por rabdomiolisis) Al 4to día de retiro de TARGA, su condición empeora y se decide administrar Inmunoglobulina Humana (IGH) a dosis 400 mg/KgPC/día VEV por 3 días + N-acetil-cisteína

Evolución 24 horas post tto con IGH, la fiebre empieza a caer, las enzimas hepáticas tienden a normalizarse y se evidencian signos de re-epitelización de lesiones cutáneas El paciente es trasladado a una Unidad de Quemados donde continúa tto con IGH y N-acetil-cisteína Las lesiones cutáneas continuaron en re-epitelización y al noveno día en esta unidad, se re-inicia TARGA con ddI+d4T+ABC Ocho días después es dado de alta en buena condición de salud European Journal of Internal Medicine 15 (2004) 255– 258

Diagnóstico Infección por VIH - B2 Sepsis con compromiso multiorgánico Compromiso cutáneo Reacción adversa a Nevirapina - Síndrome Stevens Johnson - Necrolisis Tóxica Epidérmica Insuficiencia Hepática Aguda Asociada a HBV o HCV vs hepatotoxicidad por NVP?

Problemas ¿A que se debe el desarrollo de lesiones cutáneas en este paciente? ¿Cuál es la conducta con mayor evidencia, a seguir en el manejo de este paciente? ¿Existe relación entre el desarrollo de las lesiones cutáneas y TARGA? ¿A qué se debe la hipertransaminasemia?

Objetivo de la discusión Fijar conceptos básicos sobre el desarrollo de reacciones adversas en pacientes VIH+ en tratamiento anti-retroviral con Nevirapina Precisar las estrategias de manejo basadas en evidencias recientes

Discusión Síndrome de Stevens Johnson (SSJ) y Necrolisis Tóxica Epidérmica (NTE o Síndrome de Lyell) constituyen manifestaciones asociadas efectos adversos por uso de diferentes fármacos La aproximación diagnóstica se da por el desprendimiento de piel, siendo SSJ identificado en un 10% y más del 30% de casos como NTE Por lo general existen pródromos semejante a gripe en los dos meses previos al desarrollo de lesiones, luego se instala la fiebre persistente y se evidencia el compromiso mucocutáneo Las lesiones mucosas suelen preceder a las cutáneas (1-3 días) y son evidentes como estomatitis o conjuntivitis, aunque pueden estar implicados cualquier sector del tracto gastrointestinal, respiratorio y genitourinario Las lesiones cutáneas dolorosas, evolucionan hacia ampollas friables (signo de Nickolsky) que se diseminan produciendo desprendimiento generalizado de la epidermis y erosiones múltiples

Discusión Infección secundaria y sepsis son causa de muerte en NTE (índice de mortalidad del 5% para SSJ versus 25-30% para NTE) En nuestro paciente, tanto el tiempo inusual (13 días con estomatitis sin otro compromiso de mucosas) y la adecuada respuesta inicial al uso de antibiótico, condujo a un retardo en el diagnóstico La etiología de estos problemas ha sido asociada al déficit de acetilación que existe en los pacientes VIH+ (cuyo fenotipo es el de acetiladores lentos), exponiéndose así a riesgo de toxicidad por algunos metabolitos de drogas ingeridas NVP se asocia a desarrollo de rash cutáneo (16-48%) y los casos severos como SSJ (8%) y NTE (0.3-1%), pueden evidenciarse incluso hasta 240 días post administración de la droga El uso de dosificación escalonada, comenzando con la mitad de dosis total diaria, administrada durante las dos primeras semanas de iniciado el tratamiento, reduce la ocurrencia de rash asociado a NVP

Discusión El tratamiento incluye manejo en unidad de quemados Se debe garantizar una administración de volúmen para lograr un adecuado balance hidroelectrolítico, mantenimiento de los niveles normales de glicemia, soporte nutricional agresivo (enteral), cuidado de la vía respiratoria, tratamiento de infecciones, cuidado oftalmológico, anticoagulación, prevención de desarrollo de úlceras de stress y manejo del dolor El tratamiento con esteroides permanece controversial, ya que puede retardar el proceso de cicatrización y elevar los índices de mortalidad El uso de IGH previene la necrosis cutánea además ayuda en el desarrollo de anticuerpos contra gérmenes presentes en la sepsis El uso de N-acetil-cisteína (NAC) se recomienda en casos de toxicidad severa por drogas (ejemplo: hepatitis tóxica) y desarrollo de NTE

GUIAS DE MANEJO DE RASH POR NVP Uso de Nevirapina Continuar Si ocurre dentro de el período de dosis inicial, continuar Si se suspende NVP por más de 7 días, re-iniciar con el mismo esquema inicial (200 mg/d) Igual que arriba pero si se retiró NVP, no re-iniciarla Descontinuación inmediata y permanente de NVP Descripción del rash Leve a moderado (incluye prurito) Eritema Rash maculopapular difuso Urticaria Rash Severo (Rash maculopapular extenso, descamación húmeda, angioedema, reacciones semejantes a enfermedad del suero, SSJ, NTE)

GUIAS DE MANEJO DE RASH POR NVP Descripción del rash Cualquier rash asociado a síntomas constitucionales, como: - Fiebre >39ºC - Ampollas - Lesiones orales - Conjuntivitis - Elevación de transaminasas - Edema facial - Mialgia/artralgia - Malestar general Cualquier rash asociado a síntomas constitucionales y disfunción orgánica, como: - Hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia Uso de Nevirapina Descontinuación inmediata y permanente de NVP Murphy R. Toxicity Profiles of Nevirapine and other Antiretroviral Drugs. JAIDS 2003;34:S15-S20

Conclusiones La recomendación vigente es que se descontinúe la Nevirapina, tan pronto como se evidencie una erupción cutánea (ver guía) Adicionalmente, frente al desarrollo de una estomatitis severa sin evidencia infecciosa y sin desarrollo adicional de rash cutáneo, debemos considerar evaluar el retiro de NVP del esquema TARGA Puede esperarse ver reacciones adversas al uso de NVP, incluso habiendo garantizado adherencia adecuada durante el período de administración de mitad de dosis (200 mg VO qd), durante las dos primeras semanas de iniciado el tratamiento El desarrollo de hipertransaminasemia se asocia a disfunción hepática por hepatotoxicidad, sin embargo, en estudios actuales se evidencia una clara asociación adicional a co-infección de VIH con virus de hepatitis B o C. Aunque el presente caso ilustra la utilidad de tratamiento combinado de IGH y NAC, no existen guías terapéuticas disponibles a la fecha para el abordaje terapéutico ideal en casos de reacción adversa severa al uso de NVP