Hiperprolactinemia Presenta: Dr. Pedro A. Ponce B. Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy M. Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGAL MARZO FEBRERO 2013
Acción de la prolactina Mama Secreción de gonadotropinas Ovario Testículos Corteza suprarrenal Hueso Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Mama Desarrollo mamario Producción proteína de la leche Antes del término del embarazo: -↑Estrógenos ↓PRL Posterior al parto: -↓Estrógenos ↑PRL Supresión con bromocriptina: - Rápido cese de la producción Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Mama Observaciones en ratones: -KO gen PRL -KO PRLr No lactancia Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Galactorrea Persistencia 1 año post-parto Ausencia de embarazo Incidencia: 1-45% -Definición y clasificación + Amenorrea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Galactorrea *27,9%(galactorrea + eumenorrea) = ↑PRL Eumenorreicas: 5-10 % con galactorrea -90% con PRL normal ↓PRL ↓lactancia * Publicaciones de series (14) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Gonadotropinas El efecto de los niveles de PRL en la secreción KO gen PRL y PRLr: (ratones) -Esterilidad -Trastornos menstruales KO PRLr: -↓Folículos, ↓ovocitos, ↓% fertilización, ↓progresión del blastocisto, ↓implantación. -↓Progesterona ↓estradiol.
Acción de la prolactina Gonadotropinas Bromocriptina: PRL hasta 5 ng/ml. -FSH y LH -↑Estradiol : fase folicular (3 días) -↓Progesterona : fase lútea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Gonadotropinas Hiperprolactinemia: -Supresión LH: ↓amplitud ↓frecuencia -Menopausia: Previene el ↑gonadotropinas -PRL ↓con bromocriptina: ↑gonadotropinas y bochornos. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Gonadotropinas Supresión de gonadotropinas: -Acción hipotalámica ( GnRH) -Inhibición: receptores de PRL en células neuronales hipotalámicas. -GnRH (niveles vasos porta): ↓ -Pérdida de retroalimentación positiva con estrógenos en la secreción de gonadotropinas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Ovario Hormona luteotrófica (ratas) ↓PRL = Progesterona en células granulosa humana. Mc Natty et al. PRL activa beta- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2. Bromocriptina para ↓PRL normales : -↓Progesterona Fase lútea* * Hiperprolactinemia
Acción de la prolactina Ovario ↑PRLs : 100 ng/ml -↑PRLaf -↓FSHaf -↓Estradiol(af) -↓células de la granulosa Supresión de la aromatasa Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Ovario PCOs: -↑PRL (19-50%) -Bromocriptina: ↓Testosterona, ↓ LH y ciclos ovulatorios. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Ovario: Amenorrea Amenorrea primaria por ↑PRL: -Falla en el desarrollo de caracteres sexuales -No galactorrea: ↓Progesterona y estrógenos -Macroadenomas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Ovario: Fase lútea corta Primera interferencia en el eje por hiperprolactinemia Sugiere cuerpo lúteo deficiente : ↓progesterona Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Ovario: Infertilidad 1/3 con ↑PRL * Amenorrea y galactorrea*: -5/22 ↑PRL : NO -Tx. ↑fertilidad. * 113 pacientes con infertilidad Supresión de gonadotropinas y anovulación. * Estudio con 367 pacientes por infertilidad.
Acción de la prolactina Ovario: Infertilidad ↓Líbido y orgasmo Bromocriptina Hiperprolactinemia transitoria - 1 ó 2 días. Bromocriptina Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Testículo KO PRLr (ratas): -50% fértiles -50% parcialmente fértiles e infértiles -Conducta sexual normal -Espermatogénesis normal KO gen PRL: -Totalmente fértiles -Testosterona sérica normal -Testosterona testicular normal -↓LH sérica -↓Secreción FSH y LH pituitaria -↓Peso : vesículas seminales y próstata ventral.
Acción de la prolactina Testículo En hombres sanos la supresión con bromocriptina de PRL normales: (8 semanas) -↓Testosterona basal -↓Testosterona inducida (hCG) Rol fisiológico de la PRL en la producción de T. Semen humano: -↑↑PRL Estimula: -Adenil ciclasa -El uso de fructosa -Glucolisis -Oxidación de glucosa
Acción de la prolactina Testículo Hiperprolactinemia crónica: -Impotencia y ↓líbido (90%) -Galactorrea (10-20%): Prolactinoma Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Testículo Hiperprolactinemia: -↓secreción pulsátil de LH y FSH -↓Testosterona sérica o normales bajos En tratamiento con cabergolina: -Normalización de testosterona (2/3) -Normalización de la función eréctil 60%. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Acción de la prolactina Testículo Hiperprolactinemia: -La respuesta a estimulación con hGC puede mejorar al normalizarse los niveles de PRL -El total y la movilidad de los espermatozoides están disminuidas. (↑formas anormales). * -Estructura alterada en las células de Sertolli -Alteración en las paredes de túbulos seminíferos * No siempre se normalizan con PRL y Testosterona normal
Acción de la prolactina Testículo Impotencia sexual Hiperprolactinemia en 2 al 25 %.* Infertilidad Hiperprolactinemia en 1 al 5%.* * Esta justificado por el bajo costo de la PRL y su tratamiento. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
HIPERPROLACTINEMIA
Medicamentos Psicoactivos (antipsicóticos): -Fenotiazidas - butirofenonas -Bloqueadores de DAr: ↑PRL = 100 ng/ml. (365ng/ml)* -Suspensión: hrs PRLs nl. -NO ↑PRL : quetiapine, olanzapine y aripiprazole. -Antidepresivos tricíclicos: ↾ PRL en 25% -Inhibidores MAO: ↾ PRL
Medicamentos Antidepresivos: nefazodone, bupropion, venlafaxine, trazodone, litio. -NO ↑PRL Opioides crónicos: - ↾ PRL -Trastornos menstruales Cocaína: - ↾ PRL
Medicamentos Antihipertensivos: -Alfa-metildopa: inhibición L-aromatic amnio acid decarboxylase ( L-dopa → DA) + falso transmisor ↓ DA. -Verapamil: ↑PRL y ↑TRH→↑PRL. Bloqueo hipotalámico DA. -NO ↑PRL: dihydropyridines y benzothiazepinas. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Stress Stress psicológico Ejercicio Hipoglicemia * Pseudociesis: ↓PRL → psicoterapia Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Enfermedad renal Mujeres: 73-91% ↑PRL Hombres: 25-75% ↑PRL Aclaramiento renal PRL↓ Bromocriptina: ↓PRL ¼ x sin diálisis: PRL ( ng/ml.) -Metildopa/metoclopramida: PRL (2000 ng/ml.) -Transplante: ↓PRL
Cirrosis Alcohólica: -PRLb ↑(16-100%) No alcohólica: -5 al 13% Encefalopatía hepática: -50% - Defecto en DA hipotalámico
Hipotiroidismo Primario: - ↿ PRL (40%) -> 25 ng/ml. (10%) ↑TRH→↑lactotrófos (TRH): ↑PRL ↑VIP (vaso intestinal peptide) : PRFs L- thyroxine: -PRL nl. -↓tamaño pituitaria (hiperplasia tirotrófo)
Estimulación neurogénica Estimulación mamaria: sexual o lactancia -Reflejo por vías aferentes neuronales → espina dorsal Lesiones torácicas y espina cervical: galactorrea Mastectomías, piercing del pezón, toracotomías y lesiones de espina dorsal crónicas. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Insuficiencia suprarrenal Glucocorticoides: -Efecto supresor en transcripción gen PRL y PRLs Casos raros: - PRL↓: glucocortidoides. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Secreción ectópica de prolactina Muy raro Carcinoma renal Gonadoblastoma Teratomas NO screening: coincidencia con tumor. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Enfermedad del tallo hipotalámico-pituitario Mecanismos neuroendocrinos de control de PRL ↑PRL : desinhibición del tono DA (lactotrófos) TSH ACTH: normal Sección total del tallo: -PRL menor que aquellos con sección parcial -Actividad DA Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Hiperprolactinemia idiopática Sin causa específica Pequeños prolactinomas indetectables Disfunción regulatoria hipotalámica 1/3 →→ PRL nl. 10-15% →→↑PRL (> 50% PRLb) →→ PRL ⇕ Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia Secreción episódica Mínima elevación requiere confirmación Historia clínica – examen físico, química sanguínea, función tiroidea y prueba de embarazo. Examen radiológico : masa -MRI gadolinium -CT contraste I.V.
Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia Prolactinomas: -Correlación : PRL vs Tumor (tamaño) -Microprolactinomas: < 250 ng/ml. -Macroadenomas: Dilución 1:100 Test de estimulación / supresión: -NO específico -Diagnóstico diferencial -PRL
Prolactinomas Hiperprolactinemia
Clasificación y epidemiología Microadenomas: < 10 mm de diámetro -Mujeres Macroadenomas: > 10 mm de diámetro -Hombres -Extensión extraselar* PRL = tamaño del tumor Adenomas pituitarios: -Prolactinomas : - Incidencia : 6-10 / millón - Prevalencia: / millón
Historia natural Autopsia: -11% sin sospecha PRL inmunohistoquímica: -40% con tinción positiva 99.97% microadenomas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Historia natural Prolactinomas no tratados: (139 pacientes) -8 años -9(6.5%) con crecimiento tumoral -Falsos positivos y negativos con politomografía ACOs Histología: Ki-67 (MIB-1) proliferación celular Expresión alterada: moléculas de adhesión, metaloproteínasas de la matriz, componentes extracelulares de la matriz. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Patogénesis Crecimiento del tumor Defecto primario en la regulación hipotalámica PRL: -Defecto en el tono dopaminérgico De novo: -Desorden intrínseco por mutación de una célula -Proliferación monoclonal -Cambios en la función hipotalámica son 2rios. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Patología Invasión a tejidos locales Benignos Malignidad (40 casos) Tumores secretores de prolactina: -Otras hormonas : PRL + GH -GH : 25-40% + PRL -Acidophil stem cell adenoma
Patología Acidophil stem cell adenoma -Células irregulares y elongadas, núcleos irregulares, mitocondrias grandes. -↑PRL ↥ GH -Anormalidades menstruales, galactorrea, ↓líbido o impotencia -Fenotipo acromegaloide -Macroadenomas de vida corta
Patología Otras combinaciones -PRL + ACTH -PRL + TSH -PRL + FSH Origen monoclonal (prolactinomas puros) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Efecto de masa local Macroadenomas Tamaño y extensión extraselar Campos visuales : compresión quiasma óptico -Extensión supraselar -Hemianopsia bitemporal → defectos cuadránticos parciales pequeños → escotómas -Igual a otros tumores.
Efecto de masa local Oftalmopejías (no común): -Invasión del seno cavernoso -Atrapamiento de los nervios craneales: III, IV, V1,V2 y IV. -“Síndrome cavernoso”: oftalmoplejía y dolor o hiperestesia del V1. -Agonista DA
Efecto de masa local Invasión extensa (piso del cráneo): -Destrucción del hueso -Raro: atrapamiento de nervios craneales o compresión de estructuras vitales En otras direcciones: -Raro hidrocefalia o epilepsia del lóbulo temporal -Diagnostico diferencial con carcinomas
Efecto de masa local Histología: -No diferencia con los no invasivos -Agonistas DA: -Indetectables por MRI y PRL nl. Cirugía de macroadenomas: -Nunca es curativo -Peligroso
Efecto de masa local -Medicación insuficiente -Cirugía(debulking) + irradiación Complicaciones: hipopituitarismo -Compresión -Disfunción del tallo hipotalámico -A > tamaño del tumor > deficiencia hormonal -Evaluación post-quirúrgica
Manifestaciones clínicas Mujer 1621 pacientes→ cirugía -Oligoamenorrea : 92.9% -Galactorrea: 84.7% Amenorrea secundaria Trastornos menstruales Galactorrea Hombre Síntomas relacionados al tamaño del tumor NO impotencia, líbido o infertilidad Próstata ↓: ↓Testosterona* 80-90% macroadenomas
Manifestaciones clínicas Mujer Postmenopausia: -Efecto de masa -Menopausia prematura Rara progresión a macroadenomas. Hombre ↑Macroadenomas: -Ignorancia de los síntomas sexuales -Sin tratamiento ↑↑↑ Factores tumorales de crecimiento con acción de acuerdo al sexo(?) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Niños y adolescentes Retraso en el crecimiento Pubertad retrasada Amenorrea primaria Galactorrea Dolor de cabeza y trastornos visuales.
Niños y adolescentes Macroadenomas (64%) -Hipopituitarismo Mayor resistencia a agonistas DA Colao et al.: (PRL↑→ PRL nl.) -Bromocriptina: 10/26 -Quinagolida: 5/15 -Cabergolina: 15/20
Macroadenoma TRATAMIENTO
Tratamiento Efectos del tumor y efectos de la hiperprolactinemia 93% de microadenomas: -NO ↑(4-6 años) -El tratamiento NO previene ↑ -Siempre seguimiento -↑PRL=↑tumor*
Tratamiento Si PRL↑o síntomas↑→ MRI Microadenoma ↑: tratamiento -7% → macroadenoma Macroadenoma: -Predisposición a ↑ -NO únicamente observación
Tratamiento Hiperprolactinemia: -↓líbido -Trastornos menstruales -Galactorrea -Infertilidad -Hirsutismo -Impotencia -osteoporosis
Tratamiento Hiperprolactinemia SI Con microadenoma: -Amenorrea/anovulación y deseo de embarazo -Sin deseo de embarazo: mejorar líbido y prevención de osteoporosis. NO Con microadenoma: -Ciclos regulares -Líbido -Sin galactorrea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Tratamiento Cirugía
Transesfenoidal: -Experiencia del cirujano -Tamaño del tumor Éxito: -1596/2137 (74.7%) microadenomas : PRL nl. -755/2226 (33.9%) macroadenomas : PRL nl.
Cirugía Recurrencia*: -Microadenomas: 147/809 (18.2%) -Macroadenomas: 106/465 (22.8%) -*Hiperprolactinemia : disfunción sexual y reproductiva. -Indicación médica Tasa de cura con PRL nl.: -Microadenomas (61.1%) -Macroadenomas (26.2%)
Cirugía Éxito depende de la función pituitaria previa -Ej. Panhipopituitarismo Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Complicaciones Microadenomas Infrecuentes Mortalidad: 0.6% Morbilidad: 3.4% -Pérdida visual -Lesión vascular -Abseso/meningitis -Parálisis oculo-motora Rinorrea CSF: 1.9% Diabetes Insípida* Macroadenomas > frecuentes Mortalidad: % Morbilidad: 6.5% -Pérdida visual -Lesión vascular -Abseso/meningitis -Parálisis oculo-motora -Rinorrea CSF: 3% Diabetes insípida permanente 1%
Generalidades Recuperación de la visión : 74% cercanos al quiasma óptico* Mejora en la técnica : endoscópica -Vista panorámica -Menor tiempo -Menor complicaciones locales Las tasas de remisión aún no mejoran
Radiación Terapia
Radiación NO como primera opción PRL normal: (250 pacientes) -35% con cirugía + radiación -5 al 15 años después de la radiación Efecto adverso: Hipopituitarismo (93%) -Neoplasias -Accidentes cerebro-vascular -Daño al nervio óptico -Necrosis cerebral -Disfunción reurológica -Reacción de tejido blando
Radiación Estereotáctica:(Gamma Knife and linear accelerator) -Una sola dosis necrotizante en el tumor -Radiando débilmente el tejido circundante -↓PRL ↓tamaño < tiempo -Un solo estudio: 21%(16/77) con PRL nl. -Igual tasa de hipopituitarismo Terapia adyuvante: sin respuesta a tratamiento Tumores residuales
Medicamentos Macroadenoma
Bromocriptina Agonista del receptor D2 DA Vida media corta: dosis de 2-3 veces al día PRL normal: 80-90% Ciclos ovulatorios: 80-90% Con PRL normal y ciclos ovulatorios: -Ciclos ovulatorios: PRL ligeramente elevado -PRL normal: 70-80%
Bromocriptina Variablidad en la absorsión y niveles séricos: -Intra-individuo -Inter-individuo Variabilidad de dosis en ↓PRL que no correlaciona con los niveles séricos. Diferencia en sensibilidad al medicamento
Bromocriptina Tiempo variable en reducir el tamaño del tumor Rápido: -Síntomas visuales: horas -MRI: 2 semanas. Lento: -Síntomas visuales: 6 semanas -MRI: 6 meses.
Bromocriptina Síntoma visuales: -80 al 90% -Precede a MRI -Prueba terapéutica -Descompresión del quiasma lenta -NO mejora con ↓MRI : la cirugía tampoco -↓MRI : ↑función pituitaria
Bromocriptina En prepúberes: -Mejora en la función: crecimiento y desarrollo normal. ↓MRI ⇏ PRLb, %↓PRL, PRL → normal ↓PRL : ⇃ MRI ⇃ PRL : ↓MRI ↓PRL precede ↓MRI : Sin cambios PRL sin cambios MRI. Modificación de la dosis de acuerdo a MRI
Bromocriptina Efecto de corcho: -↓MRI → rinorrea CSF Fibrosis: -↓↓↓MRI : cirugía tardía Tolerancia al medicamento: 10 años Descontinuar: semanas a meses de tratamiento - ↓→↑MRI : 2 semanas
Bromocriptina 90% ↓↓↓MRI por años : MRI NO↑ -↑PRL : reiniciar tratamiento Passos et al.: -69 macroadenomas y 62 microadenomas -16% y 21% respectivamente : PRL nl. Después de descontinuar (47 meses). Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Bromocriptina Descontinuar de forma cautelosa -Reducción gradual de la dosis : niveles PRL -Total: si PRL no ↑ó MRI con dosis bajas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Bromocriptina Efectos adversos: -Náuseas* -Vómito* -Hipotensión ortostática (inicio) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Bromocriptina Efectos adversos: -Disminución con ↓dosis: 1 al día (1.25 mg) en la noche con alimento. -Duplicar la dosis (2.25 mg) dos veces al día por 7 a 10 días. -PRLs : 1 a 2 meses -Dosis > 7.5 mg/día sólo en tumores ↑↑↑ Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Bromocriptina Efectos adversos: -Reacción psicótica (rara) -Alucinaciones auditivas -Ideas delirantes -Cambios en el estado de ánimo -Resuelve: 72 horas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Bromocriptina Tumores: -↓MRI →→ ↑ MRI -Incumplimiento -Uso de dosis total : NO gradual -En pacientes que cumplen: receptores DA Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Bromocriptina Tumores: -↑MRI →↑↑MRI : carcinomas (raro) Métodos alterativos: -↓PRL : oral : vaginal ( Vermesh et al.) Efectos gastrointestinales : locales Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Pergolida Agonista DA Aprobación FDA of Parkinson´s disease Bromocriptina : Pergolida -Tolerancia y eficacia -Reducción del tumor Descontinuado del mercado U.S.: por asociación con lesiones valvulares similares a pacientes con síndrome carcinoide -En dosis bajas no se ha reportado.
Quinagolida CV DA no ergot Dosis única Bromocriptina : quinagolide -Tolerancia y eficacia -Efectos adversos* (mejor tolerancia) Pacientes sin respuesta a bromocriptina: -50% responden a quinagolida No aprobado su uso en U.S.
Cabergolina Agonista DA de larga vida 1 a 2 veces a la semana Larga duración: -Lenta eliminación del tejido pituitario -Alta afinidad a receptores DA -Extensivo reciclaje entero-hepático
Cabergolina Administración oral: -Efectos ↓PRL : 3 horas -Aumento gradual (plateau): horas -Con dosis semanales →→→↓PRL sostenida Mejor que bromocriptina: -↓PRL -↓efectos adversos
Cabergolina Estudio doble ciego (458 mujeres): vs Bromocriptina -279 microadenomas -3 macroadenomas -167 hiperprolactinemia idiopática -10 otros Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Estudio doble ciego: Cabergolina vs Bromocriptina Cabergolina 83 % normoprolactinemia 72% ciclos ovulatorios 3% descontinuo* * Efectos adversos Bromocriptina 59% normoprolactinemia 52% ciclos ovulatorios 12% descontinuo* Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Cabergolina Hombres: -↑número y calidad espermatozoides en E.D. Tamaño del macroadenoma: -130 pacientes -3 a 24 meses de tratamiento -25.4% (33) más de 50 % de reducción -46.9% (61) 25 al 50 % de reducción -6.9% (8) < 25% -21,5% (28) sin cambios
Cabergolina Defectos visuales: -Mejora con ↓MRI = Bromocriptina Recurrencia: -31% (67) sin recurrencia -Biswas et al.
Cabergolina Macroadenomas gigantes: -Incremento gradual -Sin efectos adversos Uso exitoso en algunos casos de carcinomas secretores de PRL. Lesiones valvulares* = pergolida -Altas dosis para Parkinson -No en bajas dosis para prolactinomas
Conclusiones Tratamiento
Microadenomas Progresión → macroadenomas: < 7% Sin tratamiento : excepto fertilidad Hipogonadismo por hiperprolactinemia: osteoporosis en ambos sexos Cabergolina : 1 a 2 veces semanales Fertilidad (ovulación): bromocriptina (perfil de seguridad) Cirugía: 5% de intolerantes o con mala respuesta
Microadenomas Cirugía: -Éxito: 65 a 85% -Recurrencia : 20% Radiación: -Restringida -En aquellos sin respuesta agonistas DA -No curados con cirugía
Macroadenomas Terapia inicial con agonistas DA Cirugía : respuesta no óptima Agonistas DA postquirúrgico: Cabergolina Radiación: -Limitada -Aquellos sin respuesta a agonistas DA -Crecimiento tumoral durante tratamiento -Resección incompleta del tumor
Macroadenomas Radiación esterotáctica: -Resección incompleta del tumor Suspensión de agonistas DA: -Puede retornar al tamaño inicial: días o semanas -< 10% -Recurrencia con hiperprolactinemia: 80 al 85% con bromocriptina. -< con cabergolina
Macroadenomas Extrema precaución con retorno al tamaño inicial: -Al retirar agonistas DA -Expansión rápida del tumor > síntomas -Expansión gradual < síntomas Retiro gradual de medicamento: reducción máxima del tumor Se puede retirar totalmente: sin expansión
Macroadenomas Monitorización CT MRI campos visuales: -Respuesta anatómica tumoral a agonistas DA -Detección de tumores que no responden -Carcinomas -Re-expansión Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.