Enfoque diagnóstico y terapéutico ANEMIA Enfoque diagnóstico y terapéutico

Definición Anemia: Hb o Hto menor de 2 DS por debajo de la media, correspondiente a edad, sexo y estado fisiológico Guías diagnósticas y terapéuticas de la Sociedad Argentina de Hematología 2013

Casos clínicos Paciente 1: -51 años -enfermedad Crohn -resección de ileon y ciego en 2002 -Lab: Hto 27% Hb 9,9/dl VCM119 GB6640/mm3 Paciente 2: -40 años -disnea de esfuerzo de 2 meses de evolución -antecedentes familiares de talasemia - Lab: Hto 34% Hb 11,7/dl VCM108 GB4040/mm3 plaq 128000/mm3

Casos clínicos Paciente 3: -20 años -sin antecedentes -medicación: anticonceptivos orales. - Lab: Hto 26% Hb 7,4/dl VCM57 GB8700/mm3 plaq 230000/mm3 Paciente 4: -28 años -antecedentes familiares de talasemia - Lab: Hto 31% Hb 10,7/dl VCM61 GB7000/mm3 plaq 180000/mm3

Enfoque inicial Morfológico: según índices hematimétricos: -VCM: volumen corpuscular medio -HCM: hemoglobina corpuscular media(Hb x1/GR) -%HCM: concentración de hemoglobina corpuscular media(Hb x1/Hto) -RDW: red cell distribution wide

VCM <80 fl: microcíticas 80-99: normocíticas > 100 fl: macrocíticas

Guías diagnósticas y terapéuticas de la Sociedad Argentina de Hematología 2013

Anemias microcíticas GR de menor tamaño: VCM ≤ 80 fl MENOR contenido de hemoglobina (hb) Esto puede resultar de un defecto en la producción de globina o un defect en la producción del hem: por alteración de la síntesis o por falta de hierro

Talasemias Defecto en la síntesis de globina -α talasemia: Africa, SE asiático, mediterráneo 2 genes codifican la cadenaα en cada cr 16. Gravedad según cantidad de genes mutados -β talasemia: SE asiático, mediterráneo 1 gen que codifica cadena β en cada cr 11 Talasemia menor y mayor

Talasemias Rasgo talasemico 1 y 2 dan anemia leve(1 y 2 mutaciones respectivamente). H h; mutaión de las 3 cadenas, mayor anemia, con componente de hemólllisis. Hb Barts no hay producción de cadena alfa: hidrops fetalis y muerte intrautero Talsemia menor: ah leve. Mayor: anemia desde el nacimiento. Requeriiento rransfusional

Anemia de la inflamación Anemia de procesos crónicos Disminución en la producción de GR por disminución de síntesis de EPO (citoquinas inflamatorias) Hierro presente pero no disponible para la hematopoyesis, ya que no se libera de los compartimentos de reserva (hepcidina)

Anemia de la inflamación o de procesos crónicos Normalmente el hierro se absorbe en el intestino. Ell enterocito en su membrana basal tiene una proteina tanspoetadora(ferroportina) que permite el pasaje del hierro a la sangres donde se une a la tf. El eceso de hierro se acumula en el hígado y en caso de necesidad, es liberado a traves de la ferroportina. En los estados inflamatorios, aumenta mediada por citoqu la síntesis de hepcidina, q es un reacctante de fase aguda. Inhibe a la ferroportina, demodo tal que no ese libera hierro de los depositos, con lo cual la ferritina esta normal o aumentada. A la vez, inhibe la absorción intestial y queda en el enterocito: disminuye la saturación de tf

Anemia de procesos crónicos Por lo general, es moderada 9,5-11g/dl Raramente es severa (menor de 8g/dl) Lo más frecuente es que sea normocítica-normocrómica -< 25% microcíticas -raramente VCM<70fl Reticulocitos bajos Aumento de citoquinas/reactantes de fase aguda: ESD-PCR-haptoglobina-ferritina-VIII-fibrinógeno

Anemia ferropénica. Déficit de hierro Absoluto: depósitos ausentes. Falta de ingesta/malabsorción Pérdida de hierro secundaria a sangrado Funcional: hierro en depósitos pero no disponible Procesos inflamatorios con aumento de hepcidina Uso de factores estimulantes de la eritropoyesis

Anemia ferropénica Fundamental: descartar causa Sangrado (“pérdidas”) - tubo digestivo ginecológicas urinarias Trastornos de la absorción: celiaquía H. pylori gastritis atrófica Hb; rol inddispensable para el transfporte de oxigeno. El deficit puede dar fatiga, aunque no de anemia. Estudios demuestran disminucion de la fatiga con el tratamiento de la ferropenia subclinica

clínica El hierro se encuentra en la Hb, citocromos, mioglobina. El déficit puede causar fatiga, aún sin anemia. Debilidad, irritabilidad, fatiga Intolerancia al ejercicio Cefalea Pica Sme piernas inquietas

Estudios Ferritina: el descenso no se ve en otra situación clínica Aumenta en ancianos y en procesos inflamatorios: modificar valor de corte: -ancianos: 70 ng/ml -inflamación: 100 ng/ml Valor (ng/ml) Sensibilidad Especificidad ≤ 15 59% 99% ≤ 30 92% 98%

Transferrina(Tf): TIBC: Capacidad de unión al hierro. Mide la avidez de la Tf por el hierro Saturación transferrina: (ferremia/TIBC ) x 100 Sensibilidad 80% Especificidad 50-65%. Receptor soluble de transferrina: forma truncada del receptor. No es tan específica porque aumenta en situaciones de eritropoyesis aumentada.

Estudios Contenido de hemoglobina reticulocitaria: parámetro de cambios recientes en el contenido de hierro Porcentaje de reticulocitos hipocrómicos: marcador en el tiempo Se miden por citometría de flujo. Hepcidina

Eficiente y costo efectivo. Normal no excluye ferropenia. Inflamación Ferremia TIBC Normal o Sat transferrina Ferritina Normal o Receptor soluble de transferrina Normal Hepcidina Depósitos de hierro en médula ósea Presente en macrófagos, disminuido en eritroblastos Eficiente y costo efectivo. Normal no excluye ferropenia.

Eficiente y costo efectivo. Normal no excluye ferropenia. Inflamación Ferremia TIBC Normal o Sat transferrina Ferritina Normal o Receptor soluble de transferrina Normal Hepcidina Depósitos de hierro en médula ósea Presente en macrófagos, disminuido en eritroblastos Eficiente y costo efectivo. Normal no excluye ferropenia.

Estudios VCM: menor de 70fl: raro en APC. Valor limitado para diferenciar ferropenia de talasemia RDW: red cell distribution wide: grado de dispersión del tamaño de los GR, da una idea de la anisocitosis. Aumento en déficit de hierro. Ferremia: hierro circulante. TIBC: total iron binding capacity: mide avidez de la transferrina por el hierro Saturación de la transferrina: cuánto transporta (relación entre capacidad y contenido) Ferritina: hierro unido a proteína. Es un reactante de fase aguda. Aumenta con la edad y estados inflamatorios (aumenta el valor de corte a 70-100ng/ml) Eritropoyetina: valor discutido (no aumenta en relación al grado de anemia) Otros reactantes de fase aguda: PCR, ESD Electroforesis de hemoglobina Reticulocitos (valor absoluto, si sólo relativo corregir según fórmula) Receptor soluble de transferrina: forma truncada del receptor que aumenta como resultado de la ferropenia Frotis de sangre periférica Médula ósea: depósitos de hierro ausentes. Presente en macrófagos en APC

Tratamiento Talasemia mayor: Transfusión GR. Quelar hierro Talasemia menor: ac fólico Estudio a la pareja: Si VCM menor a 75fl: estudios genéticos.

Tratamiento Hierro oral -seguro, efectivo, bajo costo -preferentemente sulfato ferroso: dosis: 150-200 mg/d de hierro elemental -ingesta lejos de las comidas: media hora antes o 2 hs después - Mejora la absorción: vitamina C(administrar con medio vaso de jugo de naranja o 250 mg de ac ascórbico) -disminuye la absorción: té, café, fibras, calcio, leche,cereales -efectos adversos gastrointestinales (constipación, diarrea, gusto metálico)

Tratamiento Respuesta: Rápidamente desaparecen pica y sme piernas inquietas En los primeros días, mejoría del estado general Aumento de 2g de Hb a las 3 semanas de tratamiento, se normaliza a las 6-8 semanas. Replecionar los depósitos puede llevar meses.

Tratamiento Intolerancia -administrar con comidas -disminuir dosis de hierro elemental -administrar en forma de solución -administrar hierro endovenoso Refractarios -malabsorción -falta de adherencia -sangrado continuo o de tal magnitud que supera la reposición que se realiza vía oral

Tratamiento Hierro endovenoso En caso de intolerancia o respuesta inadecuada Calcular dosis según fórmula: (Hb ideal-Hb paciente) x 3 x edad Administrar dosis repartida en días no consecutivos. Respetar velocidad de infusión: - Hierro sacarato: 300 mg en 250ccSF goteo ev en 90 minutos. Raras reacciones alérgicas EVITAR HIERRO INTRAMUSCULAR

Hierro endovenoso

ANEMIAS MACROCITICAS Reticulocitos Alcoholismo Megaloblástica: déficit de vitamina B12 y ac fólico Smes mielodisplásicos Mieloma múltiple Aplasia de médula ósea Drogas: hidroxiurea, metotrexate, azatioprina, 6 mercaptopurina, capecitabine, cladribine, sunitinib, imatinib

Anemias macrocíticas: megaloblastica Defecto en la síntesis del ADN: activación de la apoptosis y hemólisis, con eritropoyesis ineficaz. Guías diagnósticas y terapéuticas de la Sociedad Argentina de Hematología 2013

Anemia megaloblástica. Déficit de vitamina B12 -Sme anémico: debilidad, cansancio somnolencia -glositis, síntomas gastrointestinales -amenorrea, infertilidad -Síntomas neurológicos x desmielinización cordones posterolaterales medula espinal. (parestesias, adormecimiento, trastornos en la marcha)

NEJM

Déficit de acido fólico Causas -nutricional -alcoholismo -ancianos -drogas

Dianóstico diferencial

Diagnóstico - vitamina B12: Alta tasa de FP y FN - 300 pg/ml : baja probabilidad -200-300 pg/ml: probabilidad intermedia - ≤200 pg/ml: alta probabilidad Si alta sospecha de déficit de B12 estudiar metabolitos: -Ac metilmalónico ≥400nmol/L: Específico de déficit de B12. S 98% -Homocisteína: menos específico. Positivo en homocisteinuria, IRC, déficit de folatos.

Diagnóstico Gastritis atrófica -ac antifactor intrínseco: S 50-70% E 100% -ac anticelula parietal -gastrina aumentada -pepsinógeno disminuido PESQUISA: hipotiroidismo, DBT, vitiligo -aumento de riesgo de ca estómago con respecto a población general. Se recomienda VEDA al diagnóstico. Discutido el valor de endoscopías de rutina en el seguimiento.

Tratamiento déficit vitamina B12 Requerimiento diario 2.4 ug Parenteral: 1 ampolla 1000 ug vitamina B12 im día de por medio por una semana. Luego semanal hasta semana 4-8 y luego mensualmente. Oral: Efectiva al igual que la vía im. Tomar en ayunas 1000ug liberan 5 a 40 mg de vit B12. Indicación: 1 comp /día Preventivo: vegetarianos, ancianos, exposición a anestesia con óxido nitroso. Dosis 0.2 mg/d

Diagnóstico de déficit de folatos El valor clínico de medir folato sérico es incierto Folato sérico: ≤ 2 ng/ml: déficit 2-4 ng/ml: valores intermedios ≥4 ng/ml: poco probable déficit de folatos Se solicita en suero y en los casos border se debe solicitar el folato intraeritrocitario

Tratamiento vitamina B12 Respuesta al tratamiento 7 días: aumento de reticulocitos y normaliza valores de HC y AMM 14 días: disminuye la macrocitosis 8 semanas: normaliza la hipersementación 3-6 meses: desaparecen síntomas neurológicos El dosaje de vit B12 no es de utilidad porque aumenta con el consumo independientemente de la efectividad del tratamiento

Anemias normocíticas Pueden coexistir anemias megaloblásticas y microcíticas La mayoría de las anemias de procesos crónicos (IRC, hepatopatías) hemolíticas

Anemias hemolíticas Parámetros de hemólisis: - reticulocitos aumentados - LDH aumentada -Bb indirecta aumentada -haptoglobina disminuida Si hay hemólisis: Prueba de Coombs si positiva: causa autoinmune. Iniciar corticoides Frotis de sangre periférica: evaluar presencia de esferocitos/esquistocitos/eliptocitos/target cells

Casos clínicos Ferritina 720, fe 58, TIBC 304, sat 19% Paciente 1: -51 años-enfermedad Crohn-resección de ileon y ciego en 2002 -macrocitosis desde 2011 -Lab: Hto 27% Hb 9,9/dl VCM119 GB6640/mm3 , Paciente 2: -40 años-disnea de esfuerzo de 2 meses de evolución -antecedentes familiares de talasemia Lab: Hto 34% Hb 11,7/dl VCM108 GB4040/mm3 plaq 128000/mm3 Ferritina 720, fe 58, TIBC 304, sat 19% LDH 720 ,B12 142, Homocisteína 80 ,AMM 13900 B12 76 LDH 680 UI/ml ac anticel parietal positivos VEDA: gastritis atrofica

Casos clínicos Paciente 3: -20 años-sin antecedentes-medicación: anticonceptivos orales. Lab: Hto 26% Hb 7,4/dl VCM57 GB8700/mm3 plaq 230000/mm3 Fe 12 ug/ml, ferritina 15ng/ml TIBC 567 ug/ml sat 2% Ac enf celiaca positivos Paciente 4: -28 años -antecedentes familiares de talasemia Lab: Hto 31% Hb 10,7/dl VCM61 GB7000/mm3 plaq 180000/mm3 Fe 58 ug/ml, ferritina 45ng/ml TIBC 250 ug/ml sat 17% Electroforesis de Hb: Hb A2 5.6% Hb A 94.4%

Anemias microcíticas: Perfil de hierro: Ferritina, ferremia, tranf saturación, TIBC Electroforesis de hemoglobina PCR/ESD Función renal y hepática Si SE CONSTATA FERROPENIA: - estudio de tubo digestivo descartar celiaquía Anemias macrocíticas: Dosaje de B12, fólico Homocisteína y ac metilmalonico TSH Reticulocitos Proteinograma electroforético Serología HIV

Anemias sin causa aparente… Anemia aplásica Aplasia pura de serie roja Mielodisplasias Mieloma múltiple (cadenas livianas, no secretor) Infiltración médula ósea (fibrosis, neoplasias) Estudiar médula ósea…

Conclusiones La causa más frecuente de anemia microcítica es el déficit de hierro. Buscar causa de ferropenia. Ferropenia refractaria a tratamiento oral: descartar malabsorción. Pacientes intolerantes o refractarios, usar hierro endovenoso. Evitar hierro intramuscular. Anemias macrocíticas en las que se descarta anemia megaloblástica, investigar compromiso de médula ósea

Déficit de vitamina B12 Causas: - vegetarianos estrictos -A. perniciosa: gastritis autoinmune -gastrectomía total o parcial -by pass gástrico -uso de metformina o antiacidos -resección ileal -enfermedad inflamatoria intestinal

Talasemias Diagnóstico: Sospecha por antecedentes familiares y anemia o microcitosis previa electroforesis de hemoglobina: Aumento de HbA2 (ααδδ) Presencia de Hb H Estudio molecular en caso de sospecha de α talasemia

Cuadro mayo clinic de metabolismo b12 y folico