Tropismo y lesión hepática Hepatitis virales Tropismo y lesión hepática (casi) exclusiva Herpes 1 y 2, Varicela, CMV, EBV, Herpes humano 6 Sarampión, Rubeola Adenovirus, Echo,Coxsackie Parvovirus B19 Fiebre amarilla, Dengue, Fiebre Lassa, Marburg, Ebola ..... Virus de hepatitis A E B delta C No A-C Infecciones en las que puede existir inflamación hepática

GUSTAVO MONTEALEGRE GASTROENTEROLOGO HEPATITIS VIRALES GUSTAVO MONTEALEGRE GASTROENTEROLOGO

Virus no hepatotropos Participación hepática ocasionalmente descrita Generalmente leve (“bioquímica”) y autolimitada Diagnóstico diferencial con hepatotropos: paucisintomáticas con afectación hepática predominante CMV, EBV, parvovirus B19 Formas especiales importantes en neonatos e inmunodeprimidos

Virus no hepatotropos Hepatitis fulminante neonatos niños Herpes simple 2 y 1 Coxsackie A y B Echovirus Adenovirus neonatos niños Parvovirus B19

Parvovirus B19 50% filiado 50% idiopático agente de eritema infeccioso ó 5ª enfermedad 1987 - 1997 Sokal Lancet 1998 niños < 5 años n=22 fallo hepático 50% filiado VHA Amanita EBV VHC 50% idiopático Parvovirus B19 PCR+ en 4 de 11 Parvovirus no encontrado en niños >5 a BiliT poco elevada Todos buena evolución

Virus no hepatotropos Infección intraútero CMV Varicela Herpes Rubeola HEPATITIS NEONATAL Niños inmunodeprimidos HEPATITIS PROLONGADA o SEVERA CMV EBV Varicela

Virus hepatotropos En qué país? Incidencia Tipo Severidad Geografía Higiene Edad Nutrición Vacunas Terapias dependen de

Hepatitis A RNAvirus Agua Alimentos Persona-persona ALT necrosis ALT Respuesta inmune (Hepatitis) Replicación (Incubación) IgM -VHA Virus bilis-heces (infecciosidad) 30días IgG VHA

Hepatitis aguda VHA Incubación: 28 días ( 2-6 semanas) Mejor estado general < astenia Astenia anorexia Febrícula/fiebre Vómitos Diarrea Ictericia Coluria/Hipocolia 3 días Hepatomeg. 80% Esplenomeg 20%

Hepatitis aguda VHA Bioquímica Diagnóstico ALT : 8 - 10 x v.n Bilir. T: 5 - 15 mg% GGT: 1.5 - 3 x v.n IgMantiVHA (+)

Hepatitis aguda A Forma recidivante H. asintomática 10% H. anictérica Forma colestática H. ictérica intensa ictericia aprox 12 semanas H. fulminante 0.4% NO CRONICIDAD

VHA: Síntomas Neonato Niño pequeño Niño mayor Adulto Anciano Síntomas diarrea o inespecíficos Niño pequeño Niño mayor Síntomas de hepatitis ictérica incluida fulminante Adulto Anciano

Síntomas VHA Niños Adultos Hepatitis ictérica Hospitalización 75-97% 17% 0.1% 50% Adultos >40% 2% 15% Mortalidad <2a 2-5a >5a - adulto

Hepatitis A Mala higiene En mejoría Buena higiene Alta prevalencia Baja prevalencia Cambios de “mentalidad” Infección infantil mayoritaria No infección niños Población susceptible Adultos inmunes (viajes, epidemias) Muchos infectados Bajo nº infectados pero Bajo % síntomas Alto % síntomas

Hepatitis A País alta prevalencia Karachi (Pakistán) 1991-1998 1 Hospital atendió 2735 niños con HVA sintomática ingresaron a 232 (edad 1.8 a 11 años) 8.4% 1.09% fallo hepático en 30 0.4% muerte en 11 Shah Pediatrics 2000

VHA País baja prevalencia Fallo hepático agudo Francia 1980-1995 Edad 3-17 a n= 24 niños 86% norteafricanos 14% franceses 41% viaje 27% contacto se infectan en los viajes Debray. et al Hepatology 1997

Prevalencia VHA Países “en mejoría” Cambios en Europa NIÑOS < 10 años: % IgG-VHA Costumbre “enf. leve” Estudios 5-10 a. antes Estudios recientes Italia Sur 28% 6.3% Grecia 30% 2,5% Realidad Alto % ingresos >severidad >susceptibilidad entorno España 21% 2,4%

Hepatitis A: España Edad 1990 > 40 a <10 años 30-39 a 1995 11-19 a 20-29 a Servicio de Vigilancia Epidemiológica Departamento de Sanidad Cataluña

Vacuna VHA Cepa HM 175 inactivada en formol Dosis >18 años: 1440 U duración previsible protección > 20 años Cepa HM 175 inactivada en formol Dosis >18 años: 1440 U 2-18 a: 720 U log título medio Pauta 6º ó 12º mes 0 2 12 24 mes Cribaje IgG-VHA prevacunal indicado si prevalencia > 30%

Vacunación VHA GRUPOS DE RIESGO OBJETIVO: < Incidencia enfermedad viajeros (2-4 semanas antes), homosexuales, hemofílicos personal sanitario, trabajo aguas residuales más expuestos manipuladores alimentos guarderías más diseminadores de VHA mayor gravedad si VHA Hepatopatas (VHB,VHC...)

Factores de riesgo VHA 44% Sin riesgo conocido USA 1992 n=9886 casos m o s e x 4% G u a r d e r í a 15% 2% A d i c t o 6% V i a j e Sin riesgo conocido 44% 24% C o n t a c t o 5% E p i d e m i a

Estrategia VHA VACUNACION UNIVERSAL OBJETIVO: erradicación a los 12 años a niños pequeños asociada a vacuna VHB (< coste) asociada a vacuna VHB -DTP? evitaría casos 2º adultos interferencia IgG materna?

VHB virión DNA s gen S gen C gen P gen X superficie core y HBeAg DNApolimerasa DNA core transactivador DNA polimerasa

Hepatitis B Vía de infección Natural “Sanitaria” Abrasiones Piel (niños) Inyectables Transfusiones Procedimientos invasivos Dentistas Vertical Convivencia estrecha Abrasiones Mucosas (sexual) ADVP

Hepatitis B Riesgo según endemicidad Tasa portadores Edad Transmisión País 4-12 % <15 años Asia VERTICAL ALTA Africa Oceanía 1-4 % Niño INTRAFAMILIAR Sexual Europa Oriental MEDIA Adulto joven Mediterráneo America Sur 0.1-0.2 % Adulto Viajes- sexual BAJA Adicción Europa Norte Homosexualidad América Norte

Hepatitis B Vía edad síntomas relación con relación inversa con economía (“vía sanitaria”,vacuna) % portadores :0.1%(sexual, ADVP)-20%(familia) edad niño pequeño:familia edad relación inversa con síntomas síntomas relación inversa con evolución

Hepatitis B Infección HBsAg - Incubación Enfermedad Curación VHB-DNA HBeAg HBsAg - Normalidad Incubación Enfermedad Curación 45 -180 días antiHBc IgM antiHBc IgG antiHBe antiHBs Respuesta linfo T

Hepatitis B aguda HLA linfo T HBcAg antiHBs Hepatocito Necrosis Apoptosis

Hepatitis aguda B Incubación 3 m (2-6 m) H. ictérica Astenia Mialgias Náuseas/vómitos Cefalea Febrícula Dolor HD Ictericia Coluria/hipocolia Hepatomeg. 66% Esplenomeg 20% 3 - 6 días Mejoría estado general < astenia

Hepatitis aguda B Bioquímica Diagnóstico ALT : 8 - 10 x v.n HBsAg (+) Bilir. T: 5 - 15 mg% GGT: 1.5 - 3 x v.n HBsAg (+) IgM anticore (+) > 1:1000

Hepatitis aguda B Otras formas clínicas H. asintomática con enfermedad extrahepática la más frecuente Sínd. Gianotti-Crosti Glomerulonefritis Vasculitis Miocarditis Pancreatitis H. anictérica similar a ictérica H. fulminante 1%

Hepatitis B Síntomas Ninguno Sínt. inespecíficos Sínd. colestático (<25%) Depende de edad % con síntomas < 1 año 5% 1-5 años 5-15% >5 años 33-55% con ictericia: Excepcional evolución crónica

Marcadores diagnósticos ANTECEDENTE CURADA HEPATITIS AGUDA HBsAg+ HBeAg+ DNA-VHB+ antiHBcIgM+ HBsAg+ HBeAg- DNA-VHB- antiHBe+ antiHBcIgM+ HBsAg- HBeAg- DNA-VHB- antiHBe+/- antiHBc IgG+ antiHBs+

Hepatitis B crónica HBsAg+ > 6m Mecanismos virales Deficiencia selectiva inmunológica VHB-DNA HBsAg+ > 6m HBsAg HBeAg existe respuesta celular y humoral insuficiente con lesión hepática crónica

Hepatitis B de evolución crónica Marcadores HBsAg+ > 6 meses HBeAg+ DNA-VHB+ antiHBc + HBeAg- DNA-VHB- antiHBe+ antiHBc+ FASE NO REPLICATIVA FASE DE REPLICACION

Hepatitis B Síntomas de hepatitis Curación No síntomas Inespecíficos Contexto diagnóstico HB crónica Glomerulonefritis Gianotti-Crosti

Hepatitis B Riesgo cronicidad Trasmisión horizontal Trasmisión vertical Cronicidad lactantes 50% 1-5 a: 25% >5 a: 5% HF 0.5% Madre antiHBe+ Madre HBeAg+ Cronicidad 85-98% HF aguda

Prevención HB GENERAL POST-EXPOSICION AgHBs purificado Vacuna ó recombinante Vacuna Vertical Contacto sexual ó percutáneo Despistaje donantes Esterilización materiales

Hepatitis aguda VHB Aprobación vacuna para Grupos de riesgo Contactos familiares Contactos sexuales ADVP Hemodiálisis Hijos madre HBsAg Tasa por 100.000 hab. 80 60 40 20 No repercusión en incidencia global 78 80 82 84 86 88 90 España año

Vacuna VHB Recomendaciones actuales Hijos de madre HBsAg Contactos familiares o sexuales con HBsAg Adultos de riesgo RN y adolescentes IDEAL Inmunización rutinaria Introducción en calendario vacunal

Respuesta a vacuna VHB Eficacia: 97% si antiHBs < 10 mUI/ml Dosis Recuerdo Título <100 6 m 100-1000 2 a 1000-10.000 3-5 a >10.000 >6 a Duración protección (mUI/ml)

Profilaxis VHB tras exposición accidental Portador HBs Desconocido (alto o bajo riesgo) Persona vacunada si antiHBs<10 IgG + recuerdo vacuna nada Persona no vacunada IgG+ vacuna completa vacuna completa

Hepatitis B transmisión vertical Shanghai 1982-84 n=55 RN Madre HBe+ Infección 88% Global 43.6% HBsAg+ crónico 65.5% 19.2 %

Profilaxis VHB en RN hijos madre HBsAg+ Distintas pautas eficaces Vacuna 10µg 0 1 6 0 1 2 12 3 5 7 12 RN mes + Gammaglob específica 0.5-1 cc 0 3

Protección RN vacuna + IgG Holanda 1982-1992 n=114 Madre HBeAg+ DNA >150 pg/ml DNA<150 pg/ml % protección niño 68% 100% n= 705 niños nacidos de madre HBsAg+ global:92% 1% HBsAg+

Mutantes envoltura VHB HBsAg Determinante “a” 124 Mutación 145 Glicina por arginina 147 Altera antigenicidad impide ser neutralizado por antiHBs vacunal

Fallo vacunal VHB 6%-22% de los nacidos de madre HBeAg+ Ngui 1997 n=17 casos HBsAg+ 12% mutaciones gen S Previamente existían en la madre como variantes minoritarias Hsu 1997 n=22 casos HBsAg+ 22.7% mutaciones gen S vs 0% en niños HBsAg+sin profilaxis previa

HVB crónica Cambios en el tiempo HI La Paz Madrid n=341 HVB crónica Cambios en el tiempo nº casos vacuna 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Madre Fam. Fallo vacunal Desc. Adopción / Ex Transf. 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 año nacimiento

descanso

VHC >170 millones siglo XX tasa de portadores 0.5-2% tratamiento Actitudes preventivas y cambios sociales Actividad médica Adicción iv tasa de portadores 0.5-2%

Vías de infección niños Multicéntrico ESPAÑA n= 505 51 % 41 % TRANSFUSION MADRE N= 221 N= 200 FACTOR VIII-IX N= 12 OTRO FAMILIAR N= 8 CIRUGIA / HOSPITALIZACION N= 30 NINGUN FACTOR RIESGO ? 8.5 % N= 43

Transfusional: cambios en el tiempo % de casos de HVC con antecedente transfusional Italia n=106 Multicéntrico España n=505 80 % 54 % 56 % 31 % antes de 1990 después de 1990 1972 80 86 92 98 año nacimiento

Madre-hijo: Cambios en el tiempo % de casos de HVC con madre VHC+ Italia n=106 85 % Multicéntrico España n=505 93 % 31.6% 25 % antes de 1990 después de 1990 1972 80 90 98 año nacimiento

Hepatitis C inóculo ALT sangre Respuesta inmune (Hepatitis) Flavivirus RNA Mecanismo lesional hepático: inmunológico inóculo necrosis ALT sangre Respuesta inmune (Hepatitis) Replicación (Incubación) anti-VHC virus sangre (PCR) + + + + + + + + + + + + + - - - días- 6meses

Hepatitis C Asintomático. No ictericia Cuadro clínico de comienzo Posible: síntomas inespecíficos Evolución Autolimitada Fulminante? VHB+VHC? Crónica

Hepatitis C Diagnóstico anti-VHC RNA-VHC indica exposición Indica infección actual Cuantificación Genotipo Falso (-) inmunodeprimidos Raro falso + Aguda antiVHC+ RNAVHC (-) antiVHC+ y Persistencia de RNA-VHC+ Tiempo? : 3 años Crónica

Transmisión vertical Hijo de madre RNA+ Definición 1 ó más determinaciones RNA-VHC + en el 1º año (después del 1º mes de vida) y/o antiVHC+ persistente después de los 18 meses de edad Sangre de CORDON RNA+ 30% infección Cautela Viremia en niño < 1mes No siempre infección

AntiVHC transferido n= 390 niños no infectados % antiVHC+ 20 40 60 80 20 40 60 80 100 más duradero si madre RNA + madre RNA+ madre RNA - RN 3-4m 7-8m 11-12m 15-16m 19-20m Resti et al. BMJ 1998

Transmisión vertical n=1000 parejas madre-hijo 10% n= 403 4.7 % Publicaciones 1991-97 Madre RNA (-) n=1000 parejas madre-hijo 25% No transmisión al niño Madre RNA+ 75% 83% HIV- 10% Resti et al 1998 Madre RNA+ n= 403 68% HIV- 4.7 %

Factores que se asocian a la transmisión vertical VHC Madre ADVP 8 % Transf 10 % Genotipo ns Viremia ns (2x10 a 5 x10 ) Resti 1998 3 6 Parto Vaginal 4 % Cesárea 6 % Lactancia Materna 7 % Artificial 4 % HIV+ 23 % HIV- 10 % Public

Características de la enfermedad Definición de cronicidad Persistencia RNA-VHC+ RNA + 1- 3º mes CRONICIDAD Tiempo? 69% > 3 años? ALT? 6 % 12.5 % No es buen criterio 12.5 % Fluctuante Precisa largo seguimiento para asegurar normalidad RNA (-) 31% 1 2 3 años

Hepatitis C vertical HI La Paz Disfunción 100% (3º-12ºm) asintomáticos ALT x v.n 3 patrones evolución 29% 63% 8% 3 2 1 ALT normal RNA-VHC (-) ALT alterada fluctuante RNA-VHC (+) ALT normal RNA-VHC (+)

Hepatitis C Prevención Despistaje en donantes Esterilización de materiales Evitar: amniocentesis monitorización cruenta parto prolongado Cesárea programada? Transmisión vertical