Monitoreo del TARV y efectos adversos Omar Sued Asesor Regional en Atención y Tratamiento del VIH Organización Panamericana de la Salud suedomar@paho.org

Monitoreo de TARV: ¿para que? Para generar información relevante para la toma de decisiones En los programas, para documentar el funcionamiento general, barreras e inequidades En servicios, para la calidad de atención En pacientes para determinar la elegibilidad de tratamiento, cuando iniciar, cuando cambiar y complicaciones

En programas Liderazgo y asociaciones Estrategia de implementación consensuada Sistemas de información Historias pre-llenadas en papel SIAI (R Dom), SUMEVE (ELS-CoR), SISAI (Hond), Mangua (Gua) Fuerte política de recursos humanos Integración de otros registros Farmacovigilancia Analizar, socializar y utilizar los datos para mejorar la performance

En centros asistenciales Control de los procesos internos (calidad) Producción de la información Notificación Identificar fallos Actuación local Publicación

En centros asistenciales Control de los procesos internos (calidad) Indicadores de Alerta Temprana (IAT) Producción de la información % prescripciones apropiadas % pacientes que abandonan % permanencia en TAR a 12 meses % reclamo puntual de fármacos % cumplimiento puntual de consultas % meses sin desabastecimiento de ARV % paciente con adherencia > 90% % paciente con supresión de CV a 12 m. Notificación Identificar fallos Actuación local Publicación

Con los pacientes Toxicidad y efectos adversos Eficacia del TARV Riesgo de resistencia Aparición de complicaciones Clínico Laboratorio Costo/ costo-efectividad/ costo de oportunidad

Duración del primer tratamiento Al año un 30% los pacientes cambió o modificó la pauta de TARV. Elzi, L. et al. Arch Intern Med 2010;170:57-65. En 4300 pacientes, evaluados, la probabilidad fue 31% con grandes diferencias entre países. Cesar, C CCASANET. AIDS2008

Efectos adversos Efectos a largo plazo Causa mas común de cambio de tratamiento (23067 pacientes) Efectos adversos 9% Perdidos 6% Abandono 4% Fracaso 3% EA mas frecuentes: Diarrea 29% Nausea 25% Cefalea 18% Rash 15% Nausea Grado 1 Carr and Amin, AIDS 2009 Efectos a largo plazo Lipoatrofia: d4T, ddI, otros NRTI Lipoacumulacion: Inhibidor Proteasas Riesgo cardiovascular, dislipidemia, trastornos metabólicos: Inhibidor de Proteasas, Abacavir Trastorno renal: Tenofovir Anemia: AZT

ABC y riesgo de enfermedad cardiovascular Study Design; Patient Population Risk w/ ABC Use (95% CI) D:A:D[1] (N = 33347) Observational cohort; ARV Experienced ABC for <6 mo: RR: 1.68 (1.33 – 2.13) Cumm ABC use: RR: 1.07 (1.01 – 1.14) FHDH[2] (N = 1173) Case control study; ARV Experienced ABC for <1y: OR: 1.97 (1.09 – 3.96) ABC for >1y: OR: 1.05 (0.65 – 1.69) SMART[3] (N = 2752) RCT, observational analyses; ARV experienced ABC for <6 mo: HR: 4.3 (1.4 – 13.0) STEAL[4] (N = 357) RCT; ARV-experienced: TDF/FTC vs. ABC/3TC TDF vs. ABC: HR: 0.15 (0.02 – 1.15) GSK analysis[5] (N = 14174) 54 RCTs: ARV naive Rates with ABC: 2.09/1000 P-Y vs. non-ABC HAART: 2.57/1000 P-Y ALLRT ACTG A5001[6] (N = 3207) 5 RCTs: mostly ARV naive ABC Recent Use: HR: 1.01; 95% CI: 0.36 – 2.85 Patients on trials had normal renal function (CrCl<60) while patients on observational cohorts could have abnormal renal function. 1. Lundgren JD, et al. CROI 2009. Abstract 44LB. 2. Lang S, et al. CROI 2009. Abstract 43LB. 3. SMART. AIDS. 2008;22:F17-F24. 4. Carr A, et al. CROI 2009. Abstract 576. 5. Brothers et al., JAIDS 2009 May 1;51(1):20-8. 6. Benson C, et al. CROI 2009. Abstract 721. 9

Posibles mecanismos El metabolito activo, (carvovir trifosfato), inhibe la guanilil ciclasa, y produce un aumento de la activacion plaquetaria. Baum P, et al. CROI 2010. Induces interacciones entre PMN y endotelio por activacion de la integrina MAC-1  ICAM-1. De Pablo et al. CROI 2010. El estudio de marcadores “in vivo” no demostro alteraciones significativas de 14 marcadores (hsCRP, IL6, IL10, amyloid-P y A, MIF-1, cystatin C, TNFα, INFα, dimero d, fibrinogeno, selectina p, VCAM y ICAM) Martin A, et al. CROI 2010

Tenofovir y toxicidad renal Sindrome de Fanconi 0.3-2% hasta 12% en pacientes avanzados (Gupta 2008) Pequeño riesgo de daño renal progresivo, (10ml/año) generalmente asociado a factores predisponentes (Gallant 2005). Habitualmente reversible Los únicos marcadores validados y disponibles son la estimación del clearence de creatinina y la presencia de proteinuria en tiras de orina. No utilizar el valor absoluto de creatinina (formulas Cockcrof-Gault o MDRD). Mayor riesgo: Pacientes avanzados, HTA, DBT, Hep C, raza negra Nefropatía epidémica

Trastornos metabolicos Multifactorial IP factor agregado (LOP IDV SQVATV) Asociada a: Diabetes II Obesidad Sindrome metabólico Manejo: Abandonar el tabaco Consejo nutricional Alcohol en forma moderada (<40g/d) Ejercicio 30m 5 dias/sem Si requiere agentes hipolipemiantes evitar simvastatina 20 40 60 80 100 18-34 35-44 45-54 55-64 65-74 Grupo edad Infartos/1000 Pac año Triant VA et al. 2007 VIH No VIH

Monitoreo de laboratorio Estudio DART: El monitoreo de laboratorio no mejora la sobrevida. LCD: Control lab CDM: solo clinico Sin embargo la falta de monitoreo demora el cambio, se asocia con multirresistencia y condiciona tratamientos futuros. Gupta R, Lancet 2009 0.95 0.94 0.55 0.92 0.90 0.18 1.0 0.90 0.87 0.08 LCM CDM 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1 2 3 4 5 Years from randomisation (ART initiation)

Guías OPS 2008 Fallo virológico  Fallo inmunológico  Fallo clínico

Adherencia Importante durante el primer año y fundamental durante los primeros 6 meses. Estandarizar el registro: Diarios de últimos 3 días % de dosis recibida Involucrar a PVVS en el manejo de la adherencia Simoni 2007 Mannheimer 2006, Mannheimer 2008

Tuberculosis Profilaxis con INH al descartar TB activa PPD si o no Detección de TB en pacientes VIH: Tos 2-3 semanas: S:22-33% Tos, o fiebre o sudoración nocturna S:93% E:36%. Doble riesgo si CD4 <350 Cain, NEJM, 2010 Estudio SATIP Inicio de tratamiento: lo antes posible, mejora la mortalidad, ligero aumento de SIRS Abdool Karim S. NEJM 2010 Tto simultaneo Tto secuencial Pacientes Tasa mortalidad HR (IC95%) Valor p Todos 5.4 (3.5–7.9) 12.1 (8.0–17.7) 0.44 (0.25–0.79) 0.003 <200 CD4 8.2 (5.2–12.3) 15.3 (9.6–23.5) 0.54 (0.30–0.98) 0.04 >200 CD4 1.1 (0.1–3.9) 7.0 (2.6–15.3) 0.16 (0.03–0.79) 0.02

En negativos vacunar para VHB. En positivos estadificar daño hepático. Hepatitis B Prueba A quien y cuando HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc (EIA) Primera visita HBeAg, Anti-HBe (EIA) A los que son HBsAg+ HBV-DNA (TaqMan RT-PCR) A todos los pacientes con HBV crónica En negativos vacunar para VHB. En positivos estadificar daño hepático.

Hepatitis C Prueba A quien y cuando Primera visita Anti-HCV (EIA) Primera visita Seguimiento según riesgo Todos las Anti-HCV+ Anti-HCV (-) y daño hepático Hepatitis C aguda HCV-RNA (RT-PCR) genotipo HCV Antes del tratamiento En positivos evaluar vacunar para VHA y VHB, abandonar alcohol y estadificar daño hepático. Biopsia uso limitado. Puntajes para identificar Metavir ≥F21 o para descartar fibrosis avanzada2.Mas usados: APRI1; Forns Index1; FIB-43. 1Macías J et al. Gut 2006;55:409–414, 2Tural C et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 339-345, 3Sterling RK et al. Hepatology 2006;43:1317-1325

Desafios Desafíos no resueltos: Diagnostico tardío y alta mortalidad temprana Manejo de TB/VIH en segunda línea Facilitar monitoreo (por ej. DBS) Pacientes pediátricos Cáncer cervical Nuevos desafíos: Mortalidad no asociada a SIDA Hepatopatias crónicas Neoplasias no asociadas a sida Enfermedades crónicas Evitar las perdidas y recaptar los perdidos

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