“Nuevas estrategias terapéuticas en Hepatocarcinoma” Simposio Internacional de Hepatitis Virales 23º Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis virales Buenos Aires, 27-28 octubre de 2014 Guillermo D. Mazzolini Hospital Universitario Austral

Hepatocarcinoma: un cambio en el escenario mundial -2da causa de muerte relacionada al cáncer en el mundo ->700.000 nuevos casos / año

Aumento en la incidencia y mortalidad del HCC (USA, Europa) Jemal et al CA CANCER J CLIN 2009; El-Serag NEJM 2011; Altekruse et al JCO 2009

Sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (AASLD/EASL-EORTC) O recurrencia Symptomatic treatment (20%) Survival < 3 months Curative treatments (30%) 5-year survival 50–75% Palliative treatments (50%) Median survival 11–20 months Forner et al. 2012

BCLC-B: estadio intermedio No considerados para tratamientos curativos (ablación, resección o trasplante) Tratamiento de elección: TACE Población muy heterogénea Tamaño tumoral Clínica Función hepática Tratamiento heterogéneo

HCC estadio intermedio (BCLC-B): Quimioembolización trans-arterial (TACE) -Incrementa la sobrevida -Aceptada en las guías de práctica clínica (AASLD, EASL-EORTC)

Concepto de TACE convencional Lesión hipervascular con contraste i.v. Figure 3. Diagram for the concept of chemoembolization for hepatocellular carcinoma using iodized oil. The left-side diagram illustrates the exclusive arterial supply for encapsulated nodular HCC and mixed arterial and portal venous supply for the portion of extracapsular invasion and small HCC without capsule formation. If a sufficient amount of a mixture of iodized oil and anticancer drug (yellow color on the right) is injected through a tumor feeding artery, not only the tumor neovasculature but also the peripheral portal veins around the tumor are filled with the emulsion. Subsequent hepatic artery embolization (arrow) may result in the effect of combined arterial and portal blockage, and tumor fraction with mixed arterial and portal venous supply can be effectively treated by the combined effect of high-dose chemotherapy and ischemia. HA: hepatic artery ; PV: portal vein. Quimio: cisplatino o doxorrubicina Lipiodol: vehículo Embolización: partículas de gelatina, coils, PVA…

Concepto de TACE convencional B HCC en LDH Supresión de la vascularización tras la embolización

Llovet et al. The Lancet 2002

Lo et al. Hepatology 2002

Candidato ideal para TACE Pacientes Child-Pugh: A o B (7, sin ascitis) PS: 0 (Asintomático) HCC único o multifocal Ausencia de enfermedad extra-hepática Presencia de flujo portal hepatópeto

TACE con DE beads Técnica más reproducible Menor toxicidad sistémica Mayor concentración intratumoral Varela et a. J Hepatol 2007

Drug eluting bead vs conventional TACE: A randomized trial (“PRECISION V”) Estudio multicéntrico, randomizado, controlado, fase II: 2010 Mejores resultados para pacientes de alto riesgo: Child-Pugh B/ECOG 1/enfermedad bilobar/recurrencia (P = 0.038) 93 vs 108 pacientes Respuesta antitumoral a 6 meses criterios EASL Lammer J et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:41-52

Sobrevida global de 48 meses Burrel et al. 2012

Sobrevida global de 43 meses Malagari et al. 2012

El papel de las radioesferas en el HCC Hasta hace muy poco la información acerca del papel de las radioesferas en el tratamiento del HCC era muy heterogenea.

Irradiación hepática selectiva con microesferas cargadas con Ytrio90 Hígado tolera dosis de 30 a 35 Gy Se necesitan dosis de al menos 60-70 Gy para un efecto antitumoral Irradiación hepática externa requiere elevadas dosis: elevada toxicidad hepática Irradiación hepática selectiva con Lipiodol I131, prueba de concepto de la factibilidad

Microesferas radioactivas x1000 Microesferas biocompatibles, resina o vidrio 20-40 micras, con Ytrio90 Ytrio90: isótopo de alta energía emisor beta Alcance: máx. 11 mm, media 2.5 mm Vida media: 64 h 94% de la irradiación en 11 días Dosis: 40-80x106 partículas/3 GBq Mecanismo: la energía absorbida por las células daña el ADN y genera muerte celular por apoptosis Braquiterapia: permite 200-600 Gy en el tumor con <1% del tejido sano recibe 30 Gy

Radioesferas en el HCC. Localización Oclusión microvascular leve, reversible. Microesferas persisten Hasta hace muy poco la información acerca del papel de las radioesferas en el tratamiento del HCC era muy heterogenea.

Efecto embolizante de las radioesferas con Y90? No cambios en la perfusión arterial inmediatamente después del tratamiento (pacientes) Sato CVIR 2006 before after Bilbao. CVIR 2009 No hay efecto isquémico. Recanalización precoz en modelos animales 2 wk 4 wk 20

El procedimiento

Y90 RADIOEMBOLIZACIÓN. Estrategias de tratamiento hígado bilobar secuencial segmentaria Sub-segmentaria

Gammagrafía con 99Tc-MAA MAA: tamaño similar RE Y90 Simulación/planificación

Riesgos y efectos secundarios

Complicaciones de la RE con Y90 Resultado de la irradiación de tejido no tumoral, consecuencia de: Mal posicionamiento de las esferas en el tracto GI Úlceras GI (n=215 sesiones, 1,3% casos) Excesivo shunt hepatopulmonar: Neumonitis actínica (n=206 sesiones, 0.48 %) Irradiación excesiva del tejido hepático no tumoral: Radioembolization induced liver disease (REILD) todos los grados: 5.3%) Iñarrairaegui et al 2009

Limitaciones específicas para HCC y cirrosis

Y90 RE y HCC 70-90% de los pacientes tienen hepatopatía crónica. Disminución de la reserva funcional limita la tolerancia a la irradiación Puede reducirse la eficacia antitumoral por: shunt arterio-venosos con localización de microesferas en pulmón shunt arterio-portal con localización de microesferas en hígado no tumoral Riesgo elevado de disfunción hepática hipertensión portal (arterialización del flujo sanguíneo hepático) Deterioro de la regeneración hepática

-Red europea de radioembolización -n: 325 -2003-2009 -BCLC-B: 25% -Sobrevida global BCLC-B: 16.9 meses La sobrevida es similar a la TACE, especialmente para pacientes con BCLC-B Sangro et al. Hepatology 2011

Sobrevida media BCLC-B: 17.5 meses Salem et al. Gastroenterology 2011

Radioembolizacion y downstaging

RE Y90 en HCC Down-Staging hacia tratamiento curativo Northwestern H InIntention to downstage 34 pacientes UNOS T3 19 (56%) hacia T2 8 trasplantados 11 tratamiento con RFA Clínica Universitaria No intention to down-stage 46 pacientes BCLC-B 6 (13%) hacia BCLC-A 3 trasplantados Vivos y sin recurrencia tras 11, 27, y 30 m post-trasplante 3 resección hepática 2 vivos y sin recurrencia mas de 4 años 1 fallecido a los 35 m por recurrencia Kulik. J Surg Oncol 2006

Caso 1 Varón 72 años Cirrosis por NASH 2005: Shunt-porto cava, profilaxis secundaria sangrado variceal Obstrucción shunt-porto cava 11-2012: HCC multifocal (5 lesiones: sIII-IV-VI-VII-domo) Child-Pugh A6 Contraindicación TACE Propuesta de tratamiento: sorafenib vs RE

Pre: SPECT con MAA-Tc99 Post: PETcon RE Y90

RMN post-tratamiento

Tumores grandes o enfermedad multinodular Niveles de evidencia en el tratamiento del HCC mediante radioembolización con Y90 Tumores grandes o enfermedad multinodular TACE Y90-RE (glass) Y90-RE (resin) BCLC n Sobrevida A 62 40 (15-46) 48 26.9 (17-30.2) 46 27.4 (22.1-45.9) B 73 17.4 (13.9-18.8) 83 17.2 (13.5-29.6) 78 16.9 (13.6-22-8) C 23 6.6 (4-9.3) 107 7.3 (6.5-10.1) 127 10.3 (8.3-11.8) References: Sobrevida en meses (media) (95%CI) Lewandowsky, 2010. Salem, 2010. ENRY 2010

Estudios randomizados en fase II: TACE vs RE TACE: 15 (3,4 procedimientos) SIRT: 13 (1 procedimiento) TTP: 5,5 meses vs 4,1 meses (p=0.43) OS: p=0.24 Acontecimientos adversos: p=0.43 Journal of Hepatology 2013, vol. 58 | S45 NCT01381211: Transarterial Radioembolization versus ChemoEmbolization for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC) (TRACE) University Hospital, Ghent, Belgium Reclutando pacientes

Radioesferas y HCC Sobrevida es similar a TACE Menos efectos secundarios que TACE Utilidad: Enfermedad multinodular que no respondedores a TACE o sorafenib Enfemedad multinodular con trombosis de vp Tumores grandes Downstaging

Sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (AASLD/EASL-EORTC) O recurrencia Symptomatic treatment (20%) Survival < 3 months Curative treatments (30%) 5-year survival 50–75% Palliative treatments (50%) Median survival 11–20 months Forner et al. 2012

HCC avanzado. Primera línea de tratamiento: sorafenib (Nevaxar®)

Sorafenib. Inhibidor multikinasas y antiangiogénico Cancer cell Endothelial cell Autocrine loop PDGF-b VEGF EGF Paracrine stimuli PDGFR-b VEGFR-2 Apoptosis RAS RAS RAF RAF VHL MEK Mithocondria Angiogenesis: Mithocondria MEK diferentiation HIF-2 proliferation ERK EGF ERK migration Apoptosis PDGF Tubes formation VEGF Nucleous proliferation Nucleous survival Sorafenib Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109

Estudio SHARP: sobrevida global (2008) Time to progression 5.5 vs 2.8 1.00 Sorafenib Median: 10.7 months (95% CI: 9.4-13.3) 0.75 Placebo Median: 7.9 months (95% CI: 6.8-9.1) Probability of Survival 0.50 0.25 HR (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87) P < .001 CI, confidence interval; HR, hazard ratio; SHARP, Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Months Since Randomization Pacientes europeos Child-Pugh A PS: 0-2 Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008 41

Pacientes asiáticos (VHB) Child-Pugh A PS: >2 Sorafenib Median: 6.5 months Placebo Median: 4.5 months Pacientes asiáticos (VHB) Child-Pugh A PS: >2 Cheng A et al. Lancet Oncology 2009

Sorafenib: resumen 39% diarrea 21% síndrome mano-pie Anorexia 14% Alopecia 14% G1-2 Efectos del sorafenib: independiente de etiología, tratamientos previos, patrón de invasión vascular o metástasis e-hepáticas. No hay suficiente información para Child-Pugh B o C. Peck-Radosavljevic M et al. Consensus on the current use of sorafenib for the treatment of hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010

Sorafenib: Child-Pugh B o C? Pacientes con Child-Pugh C: sobrevida global pobre (2,6 meses) Estudio GIDEON: multinacional, fase IV, observacional, >3.000 pacientes con HCC. Pobre sobrevida global en Child-Pugh C; no tiene control. Child-Pugh B: estudio RCT, fase III, en marcha (BOOST, www.clinicaltrials.gov, NCT01405573). Pinter M et al. Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma from mild to advanced stage liver cirrhosis. Oncologist 2009;14:70–76. Marrero JA et al. Final analysis of GIDEON (Global Investigation of Therapeutic Decisions in Hepatocellular Carcinoma and of Its Treatment with Sorafenib) in >3000 Sor-treated patients: Clinical findings in patients with liver dysfunction. J Clin Oncol 2013;31(Suppl.):A4126.

Análisis final: GIDEON Overall survival OS; meses: > en Child-Pugh A que en Child-Pugh B y C (13.6 vs 5.2 y 2.6, respectivamente) Marrero J, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)

Sorafenib: puntos no resueltos Sorafenib, buen perfil de seguridad, pero muy frecuentes efectos adversos No hay predictores de respuesta ni de seguridad ni de resistencia A pesar de avances en biomarcadores/evaluación radiológica funcional: No hay nuevos criterios para modificaciones en el tratamiento: cuándo detener el tratamiento? SHARP, Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008 46

HCC avanzado. Primera línea. más allá del sorafenib?

Terapia antitumoral individualizada Terapia antitumoral individualizada. Bloqueo selectivo de los vías oncogénicos “adictivas” Dependencia selectiva de la proliferación de las células tumorales a una alteración/aberración molecular determinada Células tumorales: dependientes o “adictas” a una alteración molecular específica. Ejemplos: -mutación de Braf en melanoma metastásico y respuesta al vemurafenib -Reordenamientos de ALK (anaplastic lymphoma kinase gene) o ROS1 (proto-oncogene receptor tyrosine kinase) en cáncer de pulmón y la respuesta a ceritinib y al crizotinib, respect. Dancey JE et al. Cell 2012 Shaw A et al. NEJM 2014

OS 16 months Chapman P et al NEJM 2011 Vemurafenib ihnibe la accion de la Kinase MEK: efecto antiproliferativo y proapoptotico en melanoma cells. Chapman P et al NEJM 2011

Mutaciones más comunes en cáncer Cetuximab/k-ras mutation HCC: p53 y beta-catenina vemurafenib Dancey JE et al. Cell 2012 Messersmith WA. NEJM 2008

Eventos oncogénicos comunes vs específicos de tumor (oncogene adiction) Factores que contribuyen a la formación y diseminación tumoral Hepatocarcinoma Eventos específicos de tumor Clasificación Molecular (oncogene addiction) Unknown oncogene addiction Heterogeneidad Molecular Limitaciones Angiogenesis Replicación ilimitada Evasión de la Apoptosis Inactivación de los checkpoints Angiogenesis Replicación ilimitada Eventos oncogénicos comunes sorafenib Individualizing therapy for patients with HCC. Therapeutics might be developed to target factors that contribute to progression of most tumor types (therapeutic approach) and factors required for progression of HCC specifically (oncogene addiction). This approach is used to treat patients with CRC and other types of cancer. Cetuximab: EGFr/CRC---wt vs Kras mutado Trastuzumab: HER2/cáncer de mama Rituximab: CD20, B linfoma Imatinib: Bcr-abl, CML Adapted from Villanueva et al. Gastroenterology 201116 Dancey JE et al. Cell 2012

HCC: tumor heterogéneo No hay clasificación molecular del HCC No es posible un tratamiento personalizado

Vías de señalización en el hepatocarcinoma Receptores acoplados a proteínas de tipo G Receptores tirosin kinasa The key signal transduction pathways that have been implicated in the pathogenesis of HCC include those mediated by epidermal growth factor Apoptosis Proliferación celular Angiogénesis Invasión + Metástasis

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2

Sunitinib (Sutent®) Inihibidor de VEGFR y PDGFR (VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β) y c-Kit Actividad Antiangiogénica Sunitinib: n 530 vs Sorafenib: n 544 Elevada toxicidad (37,5 mg/day) Suspendido el estudio por toxicidad y por ausencia de eficacia superior al sorafenib Cheng A-L et al. JCO 2013

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2

Phase III, brivanib vs sorafenib en primera línea, estudio BRISK-FL. JCO 2013 Phase III, brivanib vs sorafenib en primera línea, estudio BRISK-FL. Johnson P et al Brivanib vs sorafenib Fase III 1.155 pacientes, brivanib (OS 9.5 meses) sorafenib (OS 9.9 meses) p=0.3116

Vía Ephidermal Growth Factor/Ephidermal growth Factor receptor (EGF-EGFr ) Trastuzumab mAbs Small molecules Catalytic domains Panitumumab Diferentiation Proliferation Adhesion Survival

Sorafenib+erlotinib: The SEARCH (Sorafenib and Erlotinib, a rAndomized tRial protoCol for the treatment of patients with Hepatocellular carcinoma) phase III 720 patients with advanced HCC Principal objective: OS Sorafenib (Nexavar ® ) vs sorafenib + erlotinib (Tarceva®) sorafenib + erlotinib no benefit over sorafenib (ESMO 2012 )

HCC avanzado: primera línea. Fracaso de ensayos clínicos en fase III vs. sorafenib

HCC avanzado: segunda línea Sorafenib: incrementa TTP de 2.8 meses a 5.5 meses

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2 Tille JC et al J Pharmacol Exp Ther. 2001

N: 395 pacientes con HCC avanzado que progresan o no toleran sorafenib 2 second-line phase III trials: -in Asian patients following sorafenib failure (progression or intolerance; BRISK-APS) -enrolling an ethnically unselected patient population (BRISK-PS). N: 395 pacientes con HCC avanzado que progresan o no toleran sorafenib Diseño: RCT (2:1) brivanib 800 mg vs placebo Objetivo primario: OS Resultados: OS fue 9.4 meses brivanib y 8.2 meses placebo. Conclusion: brivanib NO ofrece mejora significativa de la sobrevida

Fase III: NO modifica la sobrevida global vs. Placebo Sobrevida global: 7.6 m (everolimus) vs 7.3 m (placebo) Zhu et al. JAMA 2014

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2

2a línea en HCC avanzado Inhibidor mltikinasa y anti-angiogénico (VEGFR1–3 y TIE2), oncogenesis (e.g. c-kit, Ret, wild-type y V600-mutado BRAF) y al microambiente tumoral (e.g. PDGFR and FGFR) Bruix et al. EJC 2013

Población heterogénea (Asia/Europa) N: 36 pacientes 26 pacientes (PR=1; SD=25). OS: 13.8 m TTP: 4.3 m. Toxicidad aceptable Población heterogénea (Asia/Europa) FASE III: en marcha Bruix et al. EJC 2013

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2 tivantinib

Neutropenia severa (4 muertes) dosis elevada. MET high: TTP>2.7 meses vs placebo FASE III: en marcha

Estudio fase III METIV HCC (MET-high patients with tivantinib in HCC) Objetivo principal: supervivencia global Objetivo secundario: supervivencia libre de progresión.

Terapia dirigida: hacia las células tumorales, su microambiente o ambos Hernandez-Gea V et al Gastroenterol 2013

Anticuerpos monoclonales inmunoestimuladores Tremelimumab Bloquea CTLA-4\B7 AFP/MAGE/Glypican 3/NY-ESO y CTLs Infiltrado inflamatorio tumoral/ Mejor pronóstico Mellman et al. Nature 2011

Tremelimumab (CP 675,206) en pacientes con HCC y hepatitis crónica por virus C Sangro et al. J Hepatol 2013

Tremelimumab: 15 mg/kg IV c/90 días Sobrevida global de 8.2 meses N: 20 Tremelimumab: 15 mg/kg IV c/90 días Sobrevida global de 8.2 meses TTP: 6,4 meses PR: 17.6%

Resumen: nuevos tratamientos más allá del sorafenib Fracaso de los tratamientos sistémicos de 1ra línea: Fracaso de los tratamientos sistémicos de 2da línea: Los resultados negativos en fase III refuerzan la necesidad de contar con información molecular clave en el desarrollo de nuevas moléculas El tratamiento de pacientes con HCC sin caracterización molecular, puede subestimar los efectos de algunas moléculas. Toxicidad de inhibidores de kinasas en cirrosis Estudios clínicos bien diseñados, randomizados controlados: indispensable para cambiar el standard of care Medicina personalizada para pacientes con HCC

Muchas gracias!