Infecciones en las Leucemias Agudas Sesión Monográfica Infecciones en las Leucemias Agudas Isidro Jarque 18 de diciembre de 2008

Infección en Leucemia Aguda Principales hitos históricos (1) Relación entre neutropenia (duración/intensidad) y riesgo infeccioso (Bodey et al, 1966). Concepto de “terapia antibiótica empírica” (Schimpff et al, 1971). Primera combinación muy efectiva (carbenicilina+aminoglucósido). Uso de catéteres intravenosos semipermanentes. Introducción de la quimioprofilaxis con fluoroquinolonas.

Infección en Leucemia Aguda Principales hitos históricos (2) Introducción de la quimioprofilaxis con fluoroquinolonas. Cambios en la prevalencia y resistencia de los microorganismos causales Introducción de nuevos antibióticos de espectro ampliado  monoterapia. Uso de factores de crecimiento hematopoyético recombinantes (G-CSF). Optimización del uso de aminoglucósidos (DUD).

Intensidad de la Neutropenia y Frecuencia de Infección Infecciones / 100 días PMN/l Datos de Schimpff. Principles and Practice of Infectious Diseases, 1995

Duración de la Neutropenia y Riesgo de Infección Nadir de PMN ( x 109/L) Incidence of serious infection by nadir ANC and duration of neutropenia (adaptado de Bodey et al, 1966)

Terapia Intensiva y Riesgo de Infección en Leucemias Agudas (1) Neutropenia Riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas graves Trombocitopenia Dependencia transfusional y riesgo de sepsis Anemia Infección vírica asociada a transfusión (CMV, hepatitis) Sobrecarga de hierro transfusional (menor resistencia a infecciones fúngicas) Inmunosupresión Menor resistencia a infecciones (especialmente hongos y virus)

Terapia Intensiva y Riesgo de Infección en Leucemias Agudas (2) Mucositis Diseminación de la flora intestinal Infecciones por Clostridium difficile ( enterococos) Hospitalización Infecciones nosocomiales Uso prolongado de antibióticos Selección de microorganismos resistentes Acceso vascular Disrupción de la integridad cutánea Efecto de cuerpo extraño Nutrición parenteral Infección fúngica

The sequence of events during neutropenia The sequence of events during neutropenia. Profound granulocytopenia and mucosal damage usually develop about a week after the start of cytoreductive chemotherapy. Thereafter, infectious and other complications tend to coincide with one another, placing the patient at most risk. Fever develops around a week later, and, if there is bacteremia, it mostly occurs at this time. The risk of infections related to the central venous catheter increases with the length of time that the catheter is left in place, but signs and symptoms usually manifest themselves during the first few days of fever, that is, during the third week after starting chemotherapy. Infectious complications related to the lung tend to occur a few days later, often being recognized only after 5 to 6 days of fever. The period of risk of bacterial and fungal infection diminishes with recovery of the granulocytes when the clinical manifestations of tissue infections may be temporarily exacerbated before finally resolving.

Natural history of febrile neutropenia and empirical therapy Natural history of febrile neutropenia and empirical therapy. (From Pizzo PA. Infectious complications in the child with cancer. I. Pathophysiology of the compromised host and the initial evaluation and management of the febrile cancer patient. J Pediatr. 1981;98:513–523.) (Pizzo PA. J Pediatr 1981;98:513–23)

Infección en el Paciente Neutropénico Definiciones Fiebre Temperatura oral > 38,3° C en una determinación o > 38° C durante al menos una hora Neutropenia Neutrófilos < 500/l o < 1000/l si se espera un descenso por debajo de < 500/l Infección documentada microbiológicamente Bacteriemia o fungemia y/o infección focal documentada microbiológicamente sin hemocultivos positivos (20-30% de los casos) Infección documentada clínicamente Existencia de foco infeccioso clínico o radiológico pero sin confirmación etiológica FOD Fiebre que no se acompaña de foco infeccioso clínico ni radiológico ni de cultivos positivos

Infecciones en Leucemias Agudas Wade JC. 1993

Infecciones en Leucemias Agudas Wade JC. 1993

Clasificación de la Infección (968 episodios) Causes of infection in 968 episodes of fever and neutropenia. (Unpublished data derived from the study of De Pauw BE, Deresinski SC, Feld R, et al. Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer: A multicenter randomized trial. Ann Intern Med. 1994;120:834–844.) Unpublished data derived from the study of De Pauw BE, Deresinski SC, Feld R, et al.

Bacteriemias en Pacientes Neutropénicos (EORTC/IATCG, 1973-2000)

Bacteriemias en Pacientes Neutropénicos (H. U. La Fe, 1977-1999)

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción a la Remisión, H.U. La Fe, 2004-2008 (n=149)

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H. U Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H.U. La Fe, 2004-2008 Cuadros Clínicos

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H. U Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H.U. La Fe, 2004-2008 Cuadros Clínicos según Tipo de Leucemia

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H. U Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H.U. La Fe, 2004-2008 Etiología

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H. U Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H.U. La Fe, 2004-2008 Etiología según Tipo de Leucemia

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H. U Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H.U. La Fe, 2004-2008 Grampositivos LMA LPA LLA TOTAL S. aureus 1 3 4 S. viridans S. epidermidis 2 Corynebacterium spp E. faecium E. faecalis

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H. U Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H.U. La Fe, 2004-2008 Gramnegativos LMA LPA LLA TOTAL Escherichia coli 3 5 8 Acinetobacter baumanii 7 1 Pseudomonas aeruginosa 2 Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae Stenotrophomonas maltophilia Moraxella spp. Fusobacterium spp.

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H.U. La Fe, 2004-2008 IFI LMA LPA LLA TOTAL Aspergilosis 1 2 3 Candidemia Fusariosis

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H. U Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H.U. La Fe, 2004-2008 Evolución

Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H. U Infecciones en Leucemias Agudas Inducción, H.U. La Fe, 2004-2008 Evolución según Tipo de Leucemia

Neutropenia (RAN < 500) + Fiebre (Tª > 38ºC) Antecedentes Estado de la enfermedad de base Enfermedades asociadas Infecciones previas Terapia antineoplásica previa Función esplénica Inmunosupresión Condiciones socioculturales Exploración física Pruebas complementarias Hemograma Bioquímica: Glucemia Creatinina Iones Función hepática Pulsioximetría digital Equilibrio ácido-base Rx de tórax Hemocultivos Índice de riesgo MASCC Alto riesgo (< 21) Bajo riesgo ( 21)

Tratamiento empírico inicial en pacientes neutropénicos febriles de alto riesgo Pauta Evidencia Monoterapia por vía IV con uno de los siguientes -lactámicos1: A, II Piperacilina/tazobactam 4,5 g cada 6-8 horas Meropenem 1 g cada 8 horas Imipenem 1 g cada 8 horas Terapia combinada Adición de glucopéptido2 Signos de infección relacionada con el catéter3 Colonización conocida por SARM Mucositis grave B, III Adición de aminoglucósido Foco infeccioso distinto del catéter Colonización por BGN no fermentador Tratamiento con -lactámicos en el mes previo Adición de glucopéptido y aminoglucósido Criterios de sepsis grave4 Según los patrones de sensibilidad de los microorganismos prevalentes en cada centro. En caso de elevada incidencia de infecciones por gramnegativos productores de BLEE, es de elección un carbapenémico. En pacientes alérgicos a beta-lactámicos puede usarse la combinación de tigeciclina y aminoglucósido (C, III). Vancomicina (1 g cada 12 horas) o teicoplanina (400 mg cada 12 horas, 3 dosis, y luego 400 mg cada 24 horas). Otros antibióticos con actividad anti-grampositivos como linezolid (permite vía oral) o daptomicina pueden usarse como alternativas en casos seleccionados. Retirada del catéter si hay algún criterio de sepsis grave o embolias sépticas. Signos de hipoperfusión cutánea, datos clínicos o biológicos de disfunción de un órgano, hipotensión (presión arterial sistólica < 90 mmHg o disminución de > 40 mmHg del valor inicial) o acidosis láctica. SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina. BGN: Bacilo Gram-negativo.

Adición Empírica de Glucopéptidos Cometta A, et al. Clin Infect Dis 2003: 37: 382

Principales Focos Infecciosos Neumonía Mayor morbilidad y mortalidad asociada, incluso cuando no se identifica el patógeno Cobertura antibacteriana amplia Tratamiento antifúngico precoz Estudio radiológico apropiado para definir mejor el proceso infeccioso y orientar las pruebas diagnósticas (lavado broncoalveolar, biopsia) Duración del tratamiento: 14-21 días como mínimo

Principales Focos Infecciosos Infecciones Abdominales Tiflitis (enterocolitis neutropénica) Complicación grave que puede complicarse con sepsis (frecuentemente polimicrobiana), perforación intestinal y hemorragia La indicación de laparotomía es la misma que en pacientes no neutropénicos. Infecciones por Clostridium difficile (enterocolitis pseudomembranosa) Origen nosocomial Tratamiento de elección: metronidazol

Principales Focos Infecciosos CVC de larga duración Retirada Criterios Inmediata Flebitis o celulitis en el trayecto subcutáneo1 Criterios de sepsis grave2 Metástasis sépticas (embolismos pulmonares, endocarditis, retinitis u otra) Existencia de factores de riesgo de colonización endovascular3 Diferida Bacteriemia por microorganismos asociados a una tasa elevada de complicaciones metastásicas (S. aureus o Candida spp) o frente a los que puede no disponerse de tratamiento antibiótico apropiado para sellar el catéter en régimen de monoterapia 4 Persistencia de la sepsis o de la bacteriemia después de 48 h de tratamiento antibiótico apropiado (incluyendo el sellado del catéter) 1 Excepto la infección circunscrita al punto de inserción (extensión < 2 cm) de un catéter tunelizado. 2 Sepsis con hipotensión, hipoperfusión cutánea o fracaso de un órgano. 3 Valvulopatía o material protésico endovascular. Si la retirada y colocación de un nuevo catéter conlleva dificultades o riesgos importantes (catéter tunelizado o reservorio subcutáneo, falta de otros accesos venosos, alto riesgo de complicaciones derivadas de la inserción) puede considerarse dejar el catéter en su lugar y sellarlo con antibiótico en espera del resultado de los cultivos. 4 BGNNF, micobacterias de crecimiento rápido, hongos, infección polimicrobiana.

POSIBLES Causas de Fiebre Fiebre en pacientes con neutropenia prolongada bajo terapia antibiótica de amplio espectro POSIBLES Causas de Fiebre Frecuencia aproximada en pacientes de alto riesgo (%) Infección fúngica sensible AF empírico 40 Infección fúngica resistente AF empírico 5 Infección Bacteriana (foco críptico o bacteria resistente) 10 Toxoplasma, micobacterias, microorganismos nutricionalmente exigentes (Legionella, Bartonella, Mycoplasma, Chlamydia,..) Infecciones por VIRUS herpéticos y respiratorios EICH No definidas (fármacos, citostáticos, respuesta antitumoral, patógenos no conocidos) 25

Datos clínicos sugestivos de infección en el enfermo neutropénico febril Fiebre elevada, con escalofríos Aparición de lesiones cutáneas Dolor localizado Hipotensión Signos de hipoperfusión tisular (oliguria, desorientación, acidosis metabólica) Hiperventilación o alcalosis respiratoria Signos meníngeos (salvo hemorragia)

Hallazgos clínicos sugestivos de microorganismos típicos (I) Ulceras mucosas orofaríngeas, gingivitis, lesiones necróticas VHS, estreptococos -hemolíticos, BGN, Capnocytophaga, anaerobios, Candida Lesiones cutáneas necrotizantes (ectima) en ingles, axilas, perianal P. aeruginosa, Aeromonas, Aspergillus, Fusarium, Mucorales Nódulos subcutáneos indoloros Nocardia, Cryptococcus, micobacterias Nódulos cutáneos firmes, rosáceos, indoloros de 0,5 cm Candida spp, B. capitatus, Scedosporium Escaras negras en paladar, fosas y tabique nasal Mucorales, Aspergillus flavus, Cunninghamella Enrojecimiento facial, exantema S. viridans (bacteriemia) Meteorismo, dolor en fosa iliaca derecha (tiflitis), diarrea Flora mixta, Clostridium septicum, C. difficile, enteropatógenos

Hallazgos clínicos sugestivos de microorganismos típicos (II) Hepatoesplenomegalia dolorosa (en fase de resolución de la neutropenia) Candida, Aspergillus, Fusarium, Trichosporon, B. capitatus Dolor perianal sin formación de abscesos o signos inflamatorios BGN más anaerobios Eritema, dolor o exudación pericatéter Estafilococos coagulasa negativos, Corynebacterium jeikeium, Bacillus Pápulas pustulosas cutáneas, dolorosas, delimitadas, o nodulares Aspergillus, Rhizopus, Fusarium, Scedosporium, Alternaria Sinusitis invasora Aspergillus, Mucorales, Fusarium, Pseudallescheria boydii Lesiones cutáneas extensas (pápulas, máculas, placas, nódulos) Síndrome de Sweet