Psiconeuroinmunoendocrinologia de FIBROMIALGIA - Síndrome de FATIGA CRÓNICA Dra Delia E. Ostera Instituto de Bioquímica Clínica - Rosario - 2008 ibclab@ibcrosario.com.ar

y Psiconeuroinmunoendócrinas Variables Clínicas y Psiconeuroinmunoendócrinas del SÍNDROME de FATIGA CRÓNICA y la FIBROMIALGIA Andrea MARQUEZ LÓPEZ MATO Gloria PIZZUTO Delia OSTERA 2008

ESTUDIO MULTICENTRICO IPBI ( Bs As ) – CEMIF ( Rosario ) – IBC ( Rosario DISEÑO Estudio Observacional Prospectivo sin financiamiento externo.     POBLACIÓN EN ESTUDIO Se estudiaron 234 pacientes de ambos sexos con un rango etario de 20 a 69 años, que asistieron en forma voluntaria a la clínica CEMiF. El motivo de consulta principal fue la fatiga de más de seis meses de evolución.

METODOLOGIA    1) Consulta Médica Inicial : abordaje médico completo . Administración de un Cuestionario Específico de 20 preguntas que deben ser contestada por SI ó por NO     2) Solicitud de los estudios psiconeuroinmunoendocrinológicos complementarios y estudios de neuroimágenes .    3) Entrevista diagnóstica y pronóstica a cargo del profesional médico.  

VARIABLES BIOQUÍMICAS EN ESTUDIO A los pacientes incluídos en la muestra se les extrajo sangre en ayunas, entre las 8 y 9 hs de la mañana para el estudio del cortisol matinal y entre las 17 – 18 hs para el pico vespertino, y al día siguiente a las 16 hs para la evaluación de la prueba de inhibición con dexametasona. En la misma extracción matinal se realizaron las otras determinaciones que se detallan a continuación Se le solicito recolectar orina de 24 hs, previa dieta específica de tres días, que luego los pacientes remitieron al laboratorio . Los análisis de laboratorio fueron realizados sin que el laboratorista conociera la procedencia de dicha muestra ( a simple ciego ).

ANALISIS SOLICITADOS ANEMIA INFECCION URINARIA F.A.N. Acido Fólico Hemograma completo Acido Fólico ANEMIA Orina completa INFECCION URINARIA F.A.N. a-DNA Enf. Tej. Conectivo Enf . Autoinmune : LES- SAF Latex Artritis Reumatoidea Factor Reumatoideo Antic Anti-Pep. Citrulinada ARTRITIS REUMATOIDEA

ANALISIS SOLICITADOS Aldolasa Daño estruc. Muscular Alter. Ionometría CPK Daño estruc. Muscular Mg - Ca - Na - K Alter. Ionometría Cortisol Basal – 18 hs Cortisol post-dexa Cortisol Libre urinario ACTH DHEA Eval . Eje HHA Psichoneuroinmunoendocrinology 25 ; 2000 Cleare 2003

Eval. Eje Somatotrófico ANALISIS SOLICITADOS TSH – T4L Eval. Eje Tiroideo Somatomedina C Eval. Eje Somatotrófico Interleukina 6 Alteraciones inmunes Triptofano Serotonina plaquetaria 5OH-Indol Acetico pl Alter. Vía Serotoninérgica FSH - LH Eval. Eje Gonadal

ANALISIS SOLICITADOS Feniletilamina Depresión endógena MOPEG urinario Tras. Ansiedad ZN GENÉTICA Maes 2006 STRESS PROLACTINA

RESULTADOS OBTENIDOS Estudio Estadistico Los resultados de laboratorio fueron analizados en función de los valores de referencia para cada metodología , agrupándose en : normales , altos o bajos , por tratarse de variables continuas . Se implementa estudio comparativo en % del total . La base de datos incluye 9364 resultados obtenidos hasta la fecha.

6 pacientes + : ARTRITIS REUMATOIDEA RESULTADOS OBTENIDOS Hemograma completo Acido Fólico ANEMIA Orina completa INFECCION URINARIA F.A.N. a-DNA Enf. Tej. Conectivo Enf . Autoinmune : LES- SAF Latex Artritis Reumatoidea Factor Reumatoideo Antic Anti-Pep. Citrulinada 5 pac + : proceso inflamatorio - 6 pacientes + : ARTRITIS REUMATOIDEA

ANALISIS SOLICITADOS Aldolasa Daño estruc. Muscular Alter. Ionometría CPK Daño estruc. Muscular Mg - Ca - Na - K Alter. Ionometría Cortisol Basal – 18 hs Cortisol post-dexa Cortisol Libre urinario ACTH DHEA Eval . Eje HHA Psichoneuroinmunoendocrinology 25 ; 2000 Cleare 2003

Mg Cox IM, et al. Red Blood Cell Magnesium and Chronic Fatigue Syndrome. Lancet. Mar1991;337:757-760 Un grupo de investigadores concluyo que versus los controles ,los pacientes con SFC, tienen concentraciones más bajas de magnesio en las células rojas sanguíneas. En un estudio doble-ciego, se dio sulfato de magnesio al 50% a 32 pacientes con SFC en inyecciones semanales de 1 gm/2 ml I.M., versus un placebo de 2 ml de agua inyectable. Los pacientes tratados con el magnesio declararon haber mejorado los niveles de energía, el estado emocional, y el dolor. Doce de 15 pacientes declararon beneficios de la terapia y de 7 pacientes dijeron haber notado una mejoría energética significativa. En el grupo del placebo solamente 3 de 17 pacientes dijeron sentirse mejor y un paciente mejoró en energía. El magnesio en las células rojas se normalizó en todos los pacientes que recibieron la inyección, pero solamente 1 paciente en el grupo del placebo volvió al nivel normal. Los autores concluyeron que los pacientes con SFC tienen niveles levemente más bajos de magnesio que los controles sanos y que la terapia del magnesio aparentemente es beneficiosa. Advirtieron también que su ensayo fuera pequeño y tuvo solamente un seguimiento de 6 semanas.(3) NA K CA

RESULTADOS OBTENIDOS Aldolasa Daño estruc. Muscular Alter. Ionometría CPK Daño estruc. Muscular Mg - Ca - Na - K Alter. Ionometría Cortisol Basal – 18 hs Cortisol post-dexa Cortisol Libre urinario ACTH DHEA Eval . Eje HHA Psichoneuroinmunoendocrinology 25 ; 2000 Cleare 2003

66 % Alteraciones del Eje Adrenal 200 100 hs RESULTADOS OBTENIDOS 42 % HIPOCORTISOLEMIA B – V 14 % PÉRDIDA RITMO 4 % INVERSIÓN RITMO 6% Hipercortisolemia 66 % 200 100 hs

Alteraciones del Eje Adrenal RESULTADOS OBTENIDOS 66 % EJE DISREGULADO 45 % CORTISOL LIBRE URINARIO 15 % NO SUPRESIÓN DEXAMETASONA 29% DHEA DISREGULADA Alteraciones del Eje Adrenal 66% 45 % 29 % 15 % Cort CLU DEX DHE

Eval. Eje Somatotrófico RESULTADOS OBTENIDOS TSH – T4L Eval. Eje Tiroideo 14% HIPOTIROIDISMO previo SFC FSH - LH Eval. Eje Gonadal Somatomedina C Eval. Eje Somatotrófico Interleukina 6 Alteraciones inmunes

SOMATOMEDINA C Rol crítico en la homeostasis muscular , su déficit reduce la reparación del tejido muscular y favorece el desarrollo de microtraumas Pacientes con FM presentan niveles disminuídos de GH y de Somatomedina C 21%

Eval. Eje Somatotrófico RESULTADOS OBTENIDOS TSH – T4L Eval. Eje Tiroideo 14% HIPOTIROIDISMO previo SFC FSH - LH Eval. Eje Gonadal Somatomedina C Eval. Eje Somatotrófico 21 % SOMATOMEDINA disminuída Interleukina 6 Alteraciones inmunes

IL 6 HHA Alt met serotonina INTERLEUKINA 6 Wallace y col encontraron aumento de IL 8 Y IL 6 , en pacientes con fibromialgia Macedo et al informaron de un leve deterioro del sistema inmune innato de los pacientes con fibromialgia, sugiriendo un aumento de las moléculas adhesión y el reclutamiento de los leucocitos en los sitios inflamatorios. Aumento en la expresión de CD 38 , y moléculas de adhesión ICAM / CD 54 . HHA IL 6 Alt met serotonina

Eval. Eje Somatotrófico RESULTADOS OBTENIDOS TSH – T4L Eval. Eje Tiroideo 14% HIPOTIROIDISMO previo SFC FSH - LH Eval. Eje Gonadal Somatomedina C Eval. Eje Somatotrófico 21 % SOMATOMEDINA disminuída Interleukina 6 Alteraciones inmunes 13% INTERLEUKINA 6 aumentada

ANALISIS SOLICITADOS Feniletilamina Depresión endógena MOPEG urinario Tras. Ansiedad ZN GENÉTICA Maes 2006 STRESS PROLACTINA

METABOLISMO DE LA FENILALANINA ADRENALINA DOPA NORADRENALINA DOPAMINA TIROSINA ALDEHIDO FENILALANINA O-METILDOPAMINA MOPEG FENILETILAMINA AC. HOMOVANILICO ALDEHIDO AC. FENILACETICO

La Feniletilamina (FEA), es una amina aromática, verdadera anfetamina endógena,producto de decarboxilación de fenilalanina e inactivada por la MAO B, es considerada en la actualidad como un neuromodulador CATECOLAMINERGICO ya que potencia el efecto de las catecolaminas en la postsinapsis. La Escuela Argentina de Psiquiatría Biológica ha demostrado la disminución de su excreción urinaria en pacientes deprimidos endógenos, en quienes se comporta como marcador de estado. FEA FEA : se encuentra disminuida en depresión endógena , marcador de estado

El 3-4 Metoxihidroxifenilglicol (MOPEG), catabolito final de la vía noradrenérgica central, fue extensamente estudiado por Schildkraut, quien en numerosas publicaciones demuestra su sensibilidad como marcador de estado en la depresión endógena, sobre todo a formas inhibidas. MOPEG Buen indicador del metabolismo noradrenérgico , marcador de estado y endogenicidad en cuadros depresivos bipolares y anorexia nerviosa donde se encuentra disminuído Llegándose a la conclusión de que más del 50% del MOPEG urinario es de origen central y el resto periférico. Valores aumentados del nivel urinario del MOPEG se halla en depresiones ansiosas, eligiéndose los antidepresivos que bloquean la recaptación de serotonina (amitriptilina, clorimipramina). En maníacos se halla aumentado, correlacionándose así los trabajos anteriores con los actuales de Azorin.

Feniletilamina u. Depresión endógena MOPEG urinario ZN GENÉTICA STRESS RESULTADOS OBTENIDOS Feniletilamina u. Depresión endógena 56% FEA disminuida MOPEG urinario Tras. Ansiedad 38% MOPEG aumentado ZN GENÉTICA Maes 2006 PROLACTINA STRESS

Journal of Affective Disorders 90(2-3):141-147 Feb 2006] – aSNC Chronic fatigue syndrome, zinc, oxidative stress, immunity, depression Autores Maes M, Mihaylova I, De Ruyter M Zn Journal of Affective Disorders 90(2-3):141-147 Feb 2006] – aSNC Una enzima dependiente del zinc es la anhidrasa carbónica, la cual ayuda al cuerpo a depurar subproductos de actividad celular, transfiriendo el dióxido de carbono (CO2) de los tejidos del cuerpo a la sangre y de ésta a las cavidades pulmonares, de modo que el dióxido de carbono (CO2) puede ser expulsado en la respiración. En los períodos con un bajo consumo en zinc, el dióxido de carbono no puede escapar y se acumula en las células musculares, en las cuales se acumula ácido y requieren más oxígeno. Por tanto, para evitar un menor rendimiento físico y una mayor fatiga, es fundamental incluir en la dieta alimentos de gran valor nutritivo y ricos en zinc.

Feniletilamina u. Depresión endógena MOPEG urinario ZN GENÉTICA STRESS RESULTADOS OBTENIDOS Feniletilamina u. Depresión endógena 56% FEA disminuida MOPEG urinario Tras. Ansiedad 38% MOPEG aumentado ZN GENÉTICA Maes 2006 12 % Zn disminuído PROLACTINA STRESS

AC. 5 HIDROXI-INDOLACÉTICO METABOLISMO DEL TRIPTOFANO TRIPTOFANO BUFOTENINA 5 HIDROXI-TRIPTOFANO SEROTONINA AC. 5 HIDROXI-INDOLACÉTICO

Alter. Vía Serotoninérgica RESULTADOS OBTENIDOS Triptofano Serotonina plaquetaria 5OH-Indol Acetico pl Alter. Vía Serotoninérgica Coc TRIPTOFANO pl AA cad ramificada 69 % Serotonina alterada

Alteraciones Via Serotoninérgica RESULTADOS OBTENIDOS 46 % 23 % 6% 21 % TRIPTOFANO SÉRICO ELEVADO 46 % SEROTONINA PLAQ DISMINUÍDA 23 % SEROTONINA PLAQUETARIA ELEVADA 6 % 5 HIDROXY INDOL ACET PL DISMINUÍDO Alteraciones Via Serotoninérgica 46 % 23 % 21 % 6% Trip Ser b Ser a 5OH I

CONCLUSIONES 1 ) Realizar Diagnóstico de comorbilidad con otras enfermedades que cursen con Fatiga Crónica : - Enfermedades Autoinmunes : SAF – LES – - Enfermedades Infecciosas : bacterianas- hongos - parasitos - Neoplasias - Enfermedades Hepáticas o renales. - Enfermedades neuromusculares : E M , M G , PM , DM - Endocrinopatías : Cushing , DBT, Obesidad . - Dependencia o abuso de alcohol - Desordenes del sueño

Ser pq Cortisol b-v Alt. Eje HHA SFC - FM CONCLUSIONES Triptofano DEX no supr Ser pq Cortisol b-v Triptofano Pérd. Ritmo - inversión 50H I DHEA Alt. Eje HHA Alt. Vía Serotoninergica CLU SFC - FM Zn SOMAT C MOPEG u CD 5 IL 6 FEA U CD 38 TSH CD 26 NK Lopez Mato A. , Pizzutto G. , Ostera D. 2008 upd

Relato de una paciente en un foro en internet .....esta enfermedad es invisible para algunos, desconocida para otros, y lo que es más grave, conscientemente ignorada por una gran mayoría. .....“La FIBROMIALGIA agarrota nuestros cuerpos con el dolor....., ....el SINDROME DE FATIGA CRÓNICA pega un zarpazo atroz a nuestra vitalidad y ..... ....la SENSIBILIDAD QUÍMICA MÚLTIPLE nos aísla en medio de un entorno que constantemente agrede nuestro sistema inmunológico. Para más no vienen solas, sino con una larga lista de comorbilidades.......... “ A la mayoría se nos ha diagnosticado demasiado tarde como para poder practicar una medicina preventiva. Los afectados y las afectadas hemos tenido que vivir las fases de un duelo frente a la pérdida de salud. Falta que se den cuenta de ello los responsables de la sanidad pública de nuestro país y pongan en marcha mecanismos algo más eficaces y rápidos que los empleados hasta ahora. Somos 1.500.000 de personas en España