The 26th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM “Un simposio científico internacional para la interacción e intercambio entre básicos y clínicos en cáncer de mama”

HORMONOTERAPIA NEOADYUVANTE Anastrozole vs Tamoxifeno

Grupo IMPACT. Royal Marsden Hospital, Londres, UK “Comparison of anastrozole vs tamoxifen alone and in combination as neoadjuvant tretament of ER+ operable BC in postmenopausal women: the IMPACT trial” Grupo IMPACT. Royal Marsden Hospital, Londres, UK - n= 330 postmenop con Tu =/ >2 cm 124 para MRM - 3 meses de tratam preoperatorio: A vs T vs A+T - Superioridad del Anastrozole: % de CC: A (46%) vs T (22%) vs A+T (26%)

HORMONOTERAPIA ADYUVANTE Papel de los inhibidores de aromatasa

Italian Tamoxifen Arimidex Trial (ITA). “Anastrozole appears superior to tamoxifen in women already receiving adjuvant tamoxifen treatment” Italian Tamoxifen Arimidex Trial (ITA). - n = 448 postmenop con Tu RE+ y bajo TAM adyuv desde 2-3 años previos a la randomiz entre continuar TAM o rotar a Anastrozole hasta completar 5 años -Seguimiento Md: 3 años - Eficacia: A > T (menor frecuencia de eventos clínicos: recaída, segundo primario, muerte por cualquier causa) - Efectos adversos serios: A > T (< efectos adversos ginecológicos)

National Cancer Inst of Canada, Clinical Trials Group and col “Randomized placebo-controlled trial of letrozole in postmenopusal women with early breast cancer completing five years of tamoxifen” National Cancer Inst of Canada, Clinical Trials Group and col - n = 5187 postmenop con Tu RE+ que completaron 5 años deTAM adyuv dentro de los 3 m previos a la randomiz entre placebo y rotar a Letrozole 2.5 mg - Seguimiento 2.4 años debido a detención prematura del estudio por demostrarse franca sup del brazo L - Eficacia: L > Placebo (> SLE) reducción adicional del 43% en el riesgo de recaída - Efectos adversos serios: L > P (incluida > tendencia a nuevos diagnósticos de osteoporosis)

Grupo ATAC. Royal Marsden Hospital, Londres, UK “Analysis of time to recurrence in the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in comgination) trial according to ER and PR status” Grupo ATAC. Royal Marsden Hospital, Londres, UK - n = 7993 postmenop con ER y PR conocidos - randomización: A vs T vs A+T por 5 años - Seguimiento Md: 47 meses - Eficacia (riesgo de recaída): A > T en los subgrupos con algún receptor positivo y en especial en el grupo ER+PR- (HR: 0.48) Hipótesis: A > T en los tumores que expresan GF-R como HER2 que co-segrega con el status PR- en los Tu ER+

HORMONOTERAPIA en el CANCER DE MAMA AVANZADO ¿Es posible restaurar la sensibilidad al Tamoxifeno?

Baylor College of Medicine, Houston, USA; AztraZeneca, UK “Inhibiting the EGFR/HER2 pathway with gefitinib and/or trastuzumab restores tamoxifen sensitivity in HER2-overexpressing tumors” Bharwani L et al. Baylor College of Medicine, Houston, USA; AztraZeneca, UK - Ratones con Tu de cél MCF-7/HER2 establecidos en presencia de E2 - Randomización: E2 vs TAM, asociando a c/u los siguientes tratam: control-vehículo, gefitinib (G) (Iressa), trastuzumab (T) (herceptin), ambos (G+T)

- Eficacia de las terapias “targeted”: “Inhibiting the EGFR/HER2 pathway with gefitinib and/or trastuzumab restores tamoxifen sensitivity...” - Eficacia de las terapias “targeted”: *Tiempo a la falla del tratamiento: (TAM + G + T) > (TAM + T) > (TAM + G) > TAM No se observó efecto sobre el crecimiento de los tumores en animales que no recbieron TAM

HORMONOTERAPIA en el CANCER DE MAMA AVANZADO Predicción de la respuesta al Tamoxifeno

Jansen M et al. Erasmus Medical Center, Rotterdam, Holanda. “Molecular classification of tamoxifen-responsive and -resistant breast carcinomas by gene expression profiling” Jansen M et al. Erasmus Medical Center, Rotterdam, Holanda. - n= 70 muestras de tu primarios RE+ de pts con CM avanzado sin TAM adyuvante y clasificados según la respuesta al TAM: - TAM respond (RO; n=30) - TAM resist (EP; n=40) - Análisis de microarreglos de ADN (con 18500 transcriptos del genoma humano)

“Molecular classification of tamoxifen-responsive and -resistant.......” - Resultados: Expresión diferencial de un conjunto de 40 genes Este conjunto predictivo de 40 genes permitió: - clasificar correctamente el 96% de los casos ensayados - clasificar correctamente el 80% de un conjunto independiente de 15 tumores refractarios Estudios de validación adicionales: en curso

Predicción de recurrencia en cáncer de mama axila negativa Valor del análisis de la expresión génica con RT-PCR: 2 estudios con resultados contradictorios

Estudio de validación (de resultados previos preliminares) “Multi-gene RT-PCR assay for predicting recurrence in node negative breast cancer patients - NSABP studies B-20 and B-14” Paik S et al. Estudio de validación (de resultados previos preliminares) Pacientes y Métodos 1- Desarrollo de un modelo para predecir recurrencia - 252 muestras de tejidos en parafina de ptes N- RE+ tratados con TAM (NSABP B-20) - 185 genes relacionados con cáncer - Cuantificación de la expresión génica: RT-PCR en tiempo real 2- Validación del modelo: 500 muestras (NSABP B-14)

“Multi-gene RT-PCR assay for predicting..........” Resultados - Desarrollo de un score predictor de recurrencia en base a 21 genes correspondientes a 7 tipos diferentes de genes - Validación del score de recurrencia: score % recaída a 10 años riesgo bajo 6.8 riesgo intermedio 14.3 riesgo elevado 30.5 - > exactitud pronóstica que edad, tamaño tu y grado

- Aplicación del score de recurrencia desarrollado por el NSABP “Multi-gene RT-PCR assay for predicting recurrence in node negative breast cancer patients - M. D. Anderson Clinical Validation Study” Esteva FG et al. Pacientes y Métodos - Aplicación del score de recurrencia desarrollado por el NSABP - 149 muestras de tejidos en parafina de ptes axila (-) PERO que no recibieron tratam sistémico adyuvante

“Multi-gene RT-PCR assay .........- M. D. Anderson Clinical Validation Study” Resultados - No diferencias en la SLR a 10 años en función del score de recurrencia (riesgo bajo, intermedio o alto) - SORPRENDENTE asociación entre grado nuclear elevado y menor riesgo de recurrencia (?)

Score de recurrencia basado en el análisis de la expresión génica Estudios del NSABP y del M. D. Anderson ¿valor pronóstico en las pacientes que reciben TAM pero no en otros grupos de pacientes?