Diseño de estudios clínicos: selección adecuada de tamaños muestrales Paulina Pino Escuela de Salud Pública Facultad de Medicina Universidad de Chile MARBELLA, Octubre 2003

¿Por qué molestarse con los tamaños de muestra? Requerimiento creciente de las agencias financiadoras (arbitraje de pares) Requerimiento creciente de las agencias financiadoras (arbitraje de pares) Lógica inherente Lógica inherente –Viabilidad científica: hipótesis - objetivos –Factibilidad Tiempo Tiempo Pacientes Pacientes Recursos Recursos

El cálculo del tamaño... Debe hacerse en etapa temprana de la preparación de un protocolo Debe hacerse en etapa temprana de la preparación de un protocolo Porque se puede llegar a varios tamaños justificables bajo supuestos muy distintos Porque se puede llegar a varios tamaños justificables bajo supuestos muy distintos Que afectan todos los demás aspectos del estudio Que afectan todos los demás aspectos del estudio

Eso significa que hay que calcular el tamaño... según lo requiera el estudio Eso significa que hay que calcular el tamaño... según lo requiera el estudio ALTERNATIVAS: Incluir a un estadístico en el equipo Incluir a un estadístico en el equipo Aprender la lógica y usar Aprender la lógica y usar Fórmulas Fórmulas Tablas Tablas Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEB Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEBALTERNATIVAS: Incluir a un estadístico en el equipo Incluir a un estadístico en el equipo Aprender la lógica y usar Aprender la lógica y usar Fórmulas Fórmulas Tablas Tablas Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEB Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEB

Fenómeno de interés Población Objetivo Hipótesis Verdad en el universo Verdad en el estudio Hallazgos del estudio DiseñoImplemen- tación Muestra Proyectada Muestra Estudiada VariablesMediciones Inf.IInf.II I FUNCIONAMIENTO DEL ESTUDIO

Complejidad Papel del investigador Direccionalidad Nivel de observación Existencia de grupo referente (control) DISEÑO (“modelo” de la realidad) Experimental - Observacional Cohorte Transversal Caso-Control Individual Agregado (ecológicos) Estudios de CASO Controlados Descriptivo Analítico EJES (aspectos claves) TIPOS

TIPOS DE ERROR SISTEMATICOALEATORIO VALIDEZ PRECISION

Modelo de POBLACION Definir la población en estudio UNIVERSO O POBLACION OBJETIVO Criterios de selección – – Inclusión: Lugar, tiempo, demográficos, clínicos. – – Exclusión: No porque... – – Probable pérdida – – Incapaz de proporcionar datos – – Riesgo de daño – – Confunde el efecto

Error aleatorio inherente al proceso de la muestra Población Objetivo Muestra Proyectada Muestra Estudiada ERROR MUESTRAL

NIVEL DE SIGNIFICACION Y PODER O ERRORES I (ALFA) Y II (BETA) PODER: detecta efecto que existe SIGNIFICANCIA: no detecta efecto que no existe V E R D A D +- ESTUDIOESTUDIO + - ERROR TIPO I  ERROR TIPO II  VIRTUDES Y VICIOS

Error aleatorio inherente a la variabilidad de la medición Error de medición Fenómeno de interés VariablesMediciones

I.Hipótesis y objetivos: efecto (diferencia) / magnitud (p)? II.Diseño: descriptivo – analítico / cohorte – caso-control? III.Variables: dicotómicas, ordinales, continuas IV.Variabilidad de la medición V.El error I y II que se admitirá como razonable VI.La magnitud del parámetro a estimar: tamaño del efecto Ej: RR=2. Información previa Información previa Estudio piloto Estudio piloto Mínimo efecto de interés biológico Mínimo efecto de interés biológico VII.Plan de análisis: difrencia de promedios, correlación, RR / multivariado / interaccion? Aspectos claves en la determinación del tamaño de la muestra

N= [(1/q 1 +1/q 2 )S 2 (Z  +Z  )] E 2 E 2 N= 4Z 2  P (1-P) W 2 W 2

Hulley et al. Designing clinical research. 2nd ed. Lippincot, Williams & Wilkins. Philadelphia,

EPIINFO, MODULO STATCALC Tablas (2 x 2, 2 x n) Tamaño de muestra & Poder Chi cuadrado de tendencia F1-Help F6-Open File F10-Done

Tablas (2 x 2, 2 x n) Tamaño de muestra &poder Chi square for trend Prevalencia en población Cohorte o transversal Caso – control no pareado

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudios de cohorte y transversal (no pareado) Probabilidad que si las dos muestras difieren la diferencia refleje una VERDADERA difer. en las POBLACIONES (Confidence level or 1-  ): % Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, las dos MUESTRAS detectarán una diferencia "significativa" (Power or 1-ß) : % detectarán una diferencia "significativa" (Power or 1-ß) : % Razón (no Expuestos : Expuestos) : 1 : 1 Frecuencia ESPERADA en el grupo NO EXPUESTO : 0.01 Indique el valor más próximo a la H 0 en cualquiera de los siguientes: % enfermos en expuestos—más cercano al % de los no expuestos : Razón de riesgo (RR) o riesgo relativo—más cercano a 1.00: Odds ratio (OR)– más cercano a 1.00 : F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done %

90.00 % " " % " " % " " % " " % ” ” " % " " % " " % " " % " " % " " % " " % 4: " % 4: " " 3: " " 3: " " 2: " " 2: " " 1: " " 1: " " 1: " " 1: " " 1: " " 1: EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Cohorte no pareada / comparación de prevalencias (Expuest. y No-expuest) Tamaño de muestra para % enfermos en el Grupo no expuesto Enf Razón Odds Tamaño de muestra Conf. Poder Noexp:Exp en exp. Riesgos Ratio Noexp. Exp Total % % 1: % F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done Change values for inputs as desired, then press F4 to reclaculate

90.00 % " " % " " % " " % " " % ” ” " % " " % " " % " " % " " % " " % " " % 4: " % 4: " " 3: " " 3: " " 2: " " 2: " " 1: " " 1: " " 1: " " 1: " " 1: " " 1: ¿CUÁNTO CUESTA SI EL EFECTO ESPERADO (RIESGO) ES MENOR? Tamaño de muestra para % enfermos en el Grupo no expuesto Enf Razón Odds Tamaño de muestra Conf. Poder Noexp:Exp en exp. Riesgos Ratio Noexp. Exp Total % % 1: % F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done Change values for inputs as desired, then press F4 to reclaculate

Tables (2 x 2, 2 x n) Sample size & Power Chi square for trend Estudio de prevalencia Cohorte o Transversal Case – control no pareado

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio de Caso-Control no pareado (Comparación CASOS / NO CASOS) Estudio de Caso-Control no pareado (Comparación CASOS / NO CASOS) Probabilidad que si las dos MUESTRAS difieren Probabilidad que si las dos MUESTRAS difieren la diferencia es reflejo de una verdadera diferencia la diferencia es reflejo de una verdadera diferencia entre las dos POBLACIONES (Nivel de Conf. or 1-Ó) : % entre las dos POBLACIONES (Nivel de Conf. or 1-Ó) : % Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, las dos MUESTRAS podrán detectar las dos MUESTRAS podrán detectar una diferencia "significativa" (Poder o 1-ß) : % una diferencia "significativa" (Poder o 1-ß) : % nº CASOS / nº CONTROLES (1 si ncasos=ncontroles) 1 : 1 nº CASOS / nº CONTROLES (1 si ncasos=ncontroles) 1 : 1 Frecuencia esperada de expuestos en el grupo CONTROL : Frecuencia esperada de expuestos en el grupo CONTROL : Please fill in the closest value to be detected for ONE of the following: Please fill in the closest value to be detected for ONE of the following: Odds ratio (OR)--closest to 1.00 : Odds ratio (OR)--closest to 1.00 : Percent exposure among ILL group--closest to % for NOT ILL : F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done % % %

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio de caso-control no pareado (Compara CASOS con NO CASOS) Estudio de caso-control no pareado (Compara CASOS con NO CASOS) Tamaño de muestra para 10% de exposición en los NO CASOS Tamaño de muestra para 10% de exposición en los NO CASOS CASOS Exposición Odds TAMAÑO MUESTRAL CASOS Exposición Odds TAMAÑO MUESTRAL Conf. Poder : CONTROLES L en CASOS Ratio CASOS CONTR Total Conf. Poder : CONTROLES L en CASOS Ratio CASOS CONTR Total % % 1: % % % 1: % % " " % " " % " " % " " % " " % " " % " " , % " " , % % % % " % " " % " " % " " % " " % " ,368 " % " ,368 " % 4: " % 4: " " 3: " " 3: " " 2: " " 2: " " 1: " " 1: " " 1: " " 1: " " 1: ,002 " " 1: ,002 F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done Change values for inputs as desired, then press F4 to reclaculate

Tables (2 x 2, 2 x n) Sample size & Power Chi square for trend Estudio de prevalencia Cohorte o Transversal Caso – control no pareado

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Population Survey or Descriptive Study Using Random (Not Cluster) Sampling Tamaño de la POBLACION de la que se obtendrá las muestra : Frecuencia esperada de la característica en estudio (0,1 - 50%) : % Si % es la verdadera p en la población, ¿cuál es el resultado más apartado de ese valor que aceptaría como razonable? ( )? Resultado aceptable (error admitido) : % F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio descriptivo (prevalencia) c/ muestra aleatoria (no de conglomerado) Tamaño de la población : Frecuencia ESPERADA : % Resultado aceptable (error admitido) : % Nivel de Confianza Tamaño de muestra % % % % 1, % 1, % 2,360 Cambie los valores y luego reclacule F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio descriptivo (prevalencia) c/ muestra aleatoria (no de conglomerado) Tamaño de la población : Frecuencia ESPERADA : % Resultado aceptable (error admitido): % Nivel de Confianza Tamaño de muestra % % % % % 1, % 1,511 Cambie los valores y luego recalcule F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done

Situaciones especiales Pérdidas de seguimiento: Ej. 20%, debe aumentarse el TM 1 / [1 – 0,20]=1,25 Pérdidas de seguimiento: Ej. 20%, debe aumentarse el TM 1 / [1 – 0,20]=1,25 Muestras por conglomerados Muestras por conglomerados Pareamiento Pareamiento Más de 2 grupos Más de 2 grupos Análisis multivariados: regresión lineal, logística, COX Análisis multivariados: regresión lineal, logística, COX Estudios genéticos Estudios genéticos

Estrategias para optimizar tamaño muestral poder y factibilidad. Usar variables continuas siempre que sea posible. Ej: ECC suplemento y PN. n(var. Dicotómica=434/grupo; continua=131). Usar variables continuas siempre que sea posible. Ej: ECC suplemento y PN. n(var. Dicotómica=434/grupo; continua=131). Usar diseños pareados (antes-después) remueve la variabilidad inter-sujeto. Usar diseños pareados (antes-después) remueve la variabilidad inter-sujeto. Usar instrumentos más precisos: 20%  SD resulta en 36%  tamaño de muestra. Usar instrumentos más precisos: 20%  SD resulta en 36%  tamaño de muestra. Usar grupos de tamaño diferente: para disminuir el nº de casos o de tratamientos. Usar grupos de tamaño diferente: para disminuir el nº de casos o de tratamientos.

Ejemplo: Uso de múltiples controles por caso en un estudio de Caso - Control Uso de insecticida como factor de riesgo de anemia aplástica. Uso de insecticida como factor de riesgo de anemia aplástica. Cálculo de tamaño de muestra razón Casos- controles 1:1=25 Cálculo de tamaño de muestra razón Casos- controles 1:1=25 Sólo hay 18 casos disponibles para el estudio Sólo hay 18 casos disponibles para el estudio Si se usan 3 controles / caso, la fórmula para n’=[c+1]/2c] x n Si se usan 3 controles / caso, la fórmula para n’=[c+1]/2c] x n n’= (3+1)/(2x3)x25=17 n’= (3+1)/(2x3)x25=17

SINTESIS se basa en supuestos basados en conocimientos previos y decisiones del investigador. se basa en supuestos basados en conocimientos previos y decisiones del investigador. disminuye el riesgo que el estudio no tenga poder suficiente disminuye el riesgo que el estudio no tenga poder suficiente permite anticipar el grado de precisión de las estimativas permite anticipar el grado de precisión de las estimativas permite anticiparse a problemas de factibilidad permite anticiparse a problemas de factibilidad hay formas lícitas de ajustar los supuestos / decisiones para optimizar el TM y el poder. hay formas lícitas de ajustar los supuestos / decisiones para optimizar el TM y el poder. El cálculo de TM:

MUCHAS GRACIAS