CARDIOPATIA ISQUÉMICA Clínica Puerta de Hierro UPDATE CARDIOLOGIA 2008 CARDIOPATIA ISQUÉMICA (SCASEST) Lorenzo Silva Melchor Clínica Puerta de Hierro Madrid Fuengirola 18-19 Enero 2008

Estudio COURAGE CRITERIOS DE INCLUSIÓN ICP + TMO vs TMO (4.6 años) Enfermedad de 1, 2, 3 vasos (>70% estenosis visual de segmento proximal coronario) Anatomía factible para ICP Clase I-III de angina Evidencia objetiva de isquemia (stres ,isótopos) Indicación AHA/ACC clase I o II para ICP Edad media 62 años 2287 pts Exclusión Clase IV CCS Stres marcadamente+ FE<30% Tasa anual de IAM, muerte >4% ICP + TMO vs TMO (4.6 años) Objetivo primario. Muerte. IAM no fatal Objetivos secundarios Muerte IAM. ACVA Hospitalización por SCA Coste. Utilización recursos Calidad de vida Coste eficacia NEJM 2007;356:1503-16

Caracteristicas Basales Clínicas y Angiográficas Characteristic PCI + OMT (N=1149) OMT (N=1138) P Value Age – yr. 62 ± 10.1 62 ± 9.7 0.54 Sex % 0.95 Male 85 % Female 15 % Race or Ethnic group % 0.64 White 86 % Non-white 14 % CLINICAL Angina (CCS – class) % 0.24 0 and I 42 % 43 % II and III 59 % 56 % Median angina duration 5 (1-15) months Median angina episodes/week 3 (1-6)

Caracteristicas Basales Clínicas y Angiográficas Characteristic PCI + OMT (N=1149) OMT (N=1138) P Value CLINICAL Stress test 0.84 Total patients - % 85 % 86 % Treadmill test 57 % Pharmacologic stress 43 % Nuclear imaging - % 70 % 72 % 0.59 Single reversible defect 22 % 23 % 0.09 Multiple reversible defects 65 % 68 % ANGIOGRAPHIC Vessels with disease – % 0.72 1, 2, 3 31, 39, 30 % 30, 39, 31 % Disease in graft 62 % 69 % 0.36 Proximal LAD disease 31 % 37 % 0.01 Ejection fraction 60.8 ± 11.2 60.9 ± 10.3 0.86

Supervivencia libre de Muerte de cualquier causa e IAM Optimal Medical Therapy (OMT) 1.0 0.9 0.8 PCI + OMT 0.7 Hazard ratio: 1.05 95% CI (0.87-1.27) P = 0.62 0.6 0.5 0.0 1 2 3 4 5 6 7 Years Number at Risk Medical Therapy 1138 1017 959 834 638 408 192 30 PCI 1149 1013 952 833 637 417 200 35

Supervivencia PCI + OMT OMT Hazard ratio: 0.87 95% CI (0.65-1.16) 1.0 0.9 OMT 0.8 Hazard ratio: 0.87 95% CI (0.65-1.16) P = 0.38 0.7 0.6 0.5 0.0 1 2 3 4 5 6 7 Years Number at Risk Medical Therapy 1138 1073 1029 917 717 468 302 38 PCI 1149 1094 1051 929 733 488 312 44

Supervivencia libre de hospitalizacion por SCA 1.0 OMT 0.9 PCI + OMT 0.8 0.7 Hazard ratio: 1.07 95% CI (0.84-1.37) P = 0.56 0.6 0.5 0.0 1 2 3 4 5 6 7 Years Number at Risk Medical Therapy 1138 1025 956 833 662 418 236 127 PCI 1149 1027 957 835 667 431 246 134

Supervivencia libre de IAM OMT 1.0 0.9 PCI + OMT 0.8 0.7 Hazard ratio: 1.13 95% CI (0.89-1.43) P = 0.33 0.6 0.5 0.0 1 2 3 4 5 6 7 Years Number at Risk Medical Therapy 1138 1019 962 834 638 409 192 120 PCI 1149 1015 954 833 637 418 200 134

Libre de Angina durante el seguimiento Characteristic PCI + TMO TMO CLINICAL Angina free – no. Baseline 12% 13% 1 Yr 66% 58% 3 Yr 72% 67% 5 Yr 74% 1 año ( P<0.001) y 3 años (P=0.02) pero no basal o a 5 años.

Críticas al COURAGE La reducción del 22% con PCI de muerte e IAM no es realista Revascularización incompleta da lugar a menor beneficio (47% 371 de 787 con enfermedad multivaso tienen revascularización incompleta) A pesar de una terapia médica óptima (no real?) hay una tasa de 32% de cruce a ICP Solo 3% de DES; podría llevar a un mayor beneficio El reclutamiento del COURAGE se produce después de conocer la anatomía coronaria JACC 2007;50:1598-603

Estudio TRITON TIMI - 38 SCA (SCACEST y SCASET) con ICP planeada AAS n=13.600 Doble ciego PRASUGREL 60/100 mg CLOPIDOGREL 300/75 Objetivo primario: Muerte cardiovascular, IAM, ACVA Objetivo seguridad: Sangrado mayor TIMI, sangrado que pone en peligro la vida del paciente NEJM 2007;357:2001-15

Balance de Eficacia y Seguridad Sangrado TIMI Mayor no CABG 15 138 eventos Clopidogrel 12.1 HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 Muerte CV/IAM/ACVA 9.9 10 NNT = 46 Prasugrel Endpoint (%) 5 35 eventos Sangrado TIMI Mayor no CABG Prasugrel 2.4 HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 1.8 Clopidogrel NNT = 167 30 60 90 180 270 360 450 Days 12

HIC en pts con ACVA/TIA previo (N=518) Sangrados (N=13,457) HIC en pts con ACVA/TIA previo (N=518) Clopidogrel Prasugrel Clop 0 (0) % Pras 6 (2.3)% (P=0.02) % Events ARD 0.6% HR 1.32 P=0.03 NNT=167 ARD 0.5% HR 1.52 P=0.01 ARD 0.2% P=0.23 ARD 0.3% P=0.002 ARD 0% P=0.74 13 13

Muerte IAM ACVA Sangrado Mayor (no CABG) 15 Clopidogrel 13.9 ITT= 13,608 12.2 HR 0.87 P=0.004 Prasugrel 10 Endpoint (%) Eventos por 1000 pts IAM Sangrado Mayor (no CABG) +6 Todas causas de Mortalidad 5 Clop 3.2% Pras 3.0 % P=0.64 30 60 90 180 270 360 450 Days 14

Sangrado Subgrupos 16% DM 10 mg Reducir dosis Edad > 75 o Peso < 60 kg 16% Evitar Prasugrel ACVA/TIA Previo 4% Beneficio Clinico Significativo con Prasugrel 80% DM 10 mg 15 15

TRITON TIMI 38 Eficacia Seguridad 1.Reducción significativa MCV, IAM, ACVA 19% Trombosis STENT 52% RVD urgente 34% IAM 24% 2.Beneficios precoz y sostenido 3.En todo el espectro del SCA Seguridad Incremento significativo de sangrado mayor 32% Evitar en pacientes con ACVA /AIT previo

Objeciones TRITON Identificar subgrupos.Reducion de dosis. No se conoce la anatomía. No dosis previa de clopidogrel Dosis baja de CLOPIDOGREL (carga) Estudio PRINCIPLE TIMI 44 (600 mg) Circulation 2007;116:2923-32 Terapia aguda y no crónica Mortalidad en el sangrado “Mas inhibición más sangrado” “Al final del día por 150 tratados, 3 IAM prevenidos con el riesgo de un sangrado mayor” Gibbons AHA 2007

Publicación GUIAS SCASEST Riesgo del Sangrado. Múltiples alternativas Permanece la estratificación con “scores” Beneficio de la estrategia invasiva Utilización de IIb-IIIA Tienopiridinas STENT TIMI GRACE PURSUIT FRISC II Bassand JP et al EUR HEART J 2007;28:1598-1660 Anderson JL et al JACC 2007;50:652-726

SCA – Estrategia Invasiva Conservadora Diagnóstico precoz- Estratificación de riesgo Urgente Precoz Electiva < 120 min ESC < 72 horas ESC < 24 horas AHA/ACC Estabilizada Scores de bajo riesgo ECG normal Troponina - Angina persistente Angina recurrente y cambios ST Insuficiencia cardiaca Inestabilidad hemodinámica Arritmias letales Estabilizada Scores de riesgo alto e intermedio Descenso ST Troponina+

SCA Estrategia Invasiva vs Conservadora Riesgo elevado pero estabilizado, incluyendoTroponina + Una estrategia conservadora (selectivamente invasiva) puede considerarse (IIb-B) Esta decisión puede realizarse a consideración del médico y preferencia del paciente (IIb.-C) AHA/ACC JACC 2007;50:652-726

ICTUS 3 Años de Seguimiento Objetivo Primario, Mortalidad y Mortalidad Cardiaca p=0.10 % pacientes p=0.63 p=0.92 Lancet 2007;369:827-35

Nuevos Anticoagulantes. Balanceando Eficacia y Seguridad Nadia Comaneci 1976: Primer 10 en una Olimpiada Nuevos Anticoagulantes. Balanceando Eficacia y Seguridad

Anticoagulación. Recomendaciones Estrategia Invasiva ACC/AHA ESC HNF (I-A) Si urgente (I-C). Si no urgente no recomendado sobre FONDAPARINA (IIa-B) Enoxaparina IA Si urgente (IIa) Si no urgente solo si el riesgo de sangrado es bajo (IIa-B) Fondaparina IB. Bolus de HNF adicional con ICP Si no urgente (IA) HNF 50-100 u/Kg en ICP (IIa-C) Bivalirudina I - B Si urgente (I-B)

Anticoagulación. Recomendaciones Estrategia Conservadora ACC/AHA ESC HNF (I-A) No recomendada sobre FONDAPARINUX (IIa-B) Enoxaparina I - A Preferida sobre HNF a menos que CABG planeada en meno de 24 horas (IIa-B) Usar solo si el riesgo de sangrado es bajo (IIa-B) Fondoparina I - B. Preferida si el riesgo de sangrado aumentado Recomendada IA Bivalirudiva No recomendada

SCASEST Estrategia invasiva IIB-IIIA “Rio Arriba” Diagnosis of UA/NSTEMI is Likely or Definite ASA (Class I, LOE: A) Clopidogrel if ASA intolerant (Class I, LOE: A) A Proceed with an Initial Conservative Strategy Select Management Strategy B Invasive Strategy Initiate A/C Rx (Class I, LOE: A) Acceptable options: enoxaparin or UFH (Class I, LOE: A) bivalirudin or fondaparinux (Class I, LOE: B) B1 Prior to Angiography Initiate at least one (Class I, LOE: A) or both (Class IIa, LOE: B) of the following: Clopidogrel IV GP IIb/IIIa inhibitor conservadora B2 Factors favoring admin of both clopidogrel and GP IIb/IIIa inhibitor include: Delay to Angiography High Risk Features Early recurrent ischemic discomfort Proceed to Diagnostic Angiography Anderson JL. J Am Coll Cardiol 2007;50:e1-157.

Tienopiridinas La ESC admite 600 mgs de Clopidogrel como dosis de carga La AHA/ACC da cifras entre 300-600mgrs. Estudio CURRENT OASIS-7. Mantener en pacientes con DES la doble antiagregación al menos 1 año

Posicionamiento AINES-AHA 2007 para pacientes con Enfermedad Cardiovascular o Alto Riesgo de Enfermedad Isquémica Acetaminofen ,AAS,Tramadol.Analgésicos narcóticos (corto plazo) Salicilatos no Acetilados AINES no COX-2 Selectivos AINES con algun grado de Selectividad COX-2 AINES COX-2 Selectivos Seleccionar pacientes en bajo riesgo de eventos trombóticos. Prescribir la dosis más baja que controle los sintomas Prescribir dosis bajas de AAS e IBP a los de alto riesgo Monitorizar regularmente PA Función Renal,Edemas,Hemorragia Intestinal Si ocurriese, discontinuar droga o disminuir la dosis del fármaco Antman EM, et al. Circulation 2007;115:1634–42. IBP=Inhibidor de Bomba de Protones

Rosiglitazona (TZDs) 2007 Aprobada en 1999 por FDA Metanálisis de Nissen SE. NEJM 2007;56:2457-71. >50% de riesgo de IAM, Muerte cardiovascular. Diferencia absoluta 0.15% Estudio RECORD. Resultados provisionales. NEJM 2007;37:28-38. Mas del 90% no eventos en 3.75 años seguimiento. Lago RM. Metanálisis. Lancet 2007;370:1129-36. Solo aumento de IC Intervalo de confianza no puede excluir un 25% de incremento de IAM y muerte cardiovascular. Sing S. Metanálisis. JAMA 2007;298:1185-1995. Solo diabéticos. Aumento de IAM e ICC. Lorraine L. TDZs en pacientes > 66años(media de 74.7 años) JAMA 2007;298:2634-2643. Aumento de IAM, muerte cardiovascular e ICC (RR de 1.40; 1,29, 1.60)

con efectos hemodinámIcos Terapia vasculoprotectora Angina estable Oportunidades terapéuticas Drogas con nuevos Mecanismos de acción Terapia antisquémica con efectos hemodinámIcos Ranolazina Nicorandil Fasudil Trimetazidina Ivabradina Molsidamina BB Antagonistas Ca Nitratos PICVA/PICAB PCI/CABG Terapia vasculoprotectora Terapias adicionales ECCP •Estimulación espinal TMR •Terapia génica Terapia celular AAS Estatina IECAS/ARA II

Angina estable (2) Tiempo total ET Tiempo a 1 mm ST Tiempo a angina Estudios AGENT-3 y 4 (Ad5FGF) Objetivo primario (532 pts) cambio en ergometría – tiempo no conseguido (ET) EFECTO en mujeres mayor que placebo Tiempo total ET Tiempo a 1 mm ST Tiempo a angina Mejoría CCS STEN Reductor en seno coronario REDUCER® JACC 2007:49:1783-9 JACC 2007;50:1038-46

Estudios SWISS I y SWISSI II 263 pts asintomáticos con al menos 1 factor de riesgo Ergometría e imagen positiva Control de FR vs FR+Medicación IAM previo e isquemia silente 201 pts. PCI vs tt médico JAMA 2007;297:1985-1991 EUR HEART J 2007;28:2110-17

Revascularización. Factores emocionales y psicológicos Factores médicos A pesar de la falta de evidencia piensan que PCI es útil para IAM o mortalidad Experiencias personales Aliviar ansiedad del paciente ICP es inevitable en el laboratorio de hemodinámica Médico legales Avances tecnológicos Nuevas tecnologías más angiografias en asintómáticos DES ha bajado el umbral para ICP CARDIOLOGOS 20 Intevencionistas 7 (35%) Varones 17 (75%) Edad media 55.5 Tiempo en ejercicio 26.1 Académicos 3 (15%) Multidisciplinar 14 (70%) Comunitario 3 (15%) 18 de acuerdo en revascularizar Arch Internal Med 2007;167:1604-9

!ATENCIÓN! Utilice correctamente los AINES Comience a preocuparse de la diabetes y sus tratamientos Desconocemos datos de angina estable (incidencia, pronóstico …) pero tenemos nuevos datos de su tratamiento ¿A quién investigar la isquemia silente? El COURAGE es un estudio adaptado al mundo real e impecablemente realizado. No revascularizar sin indicación No se deje llevar “por sus emociones”

“A esto conduce una decisión emocional”

Agg max tras 20ųmol/L ADP con LTA 30 dias con Clopidogrel 150 mg/dia Estudio OPTIMUS Agg max tras 20ųmol/L ADP con LTA 30 dias con Clopidogrel 150 mg/dia Circulation 2007;115:708-716

CHARISMA “Prevención primaria” Muerte CV.IAM,ACVA Mas diabéticos No mas sangrado No medido cumplimiento de la medicación Mortalidad Cardiovascular Más riesgo más beneficios Grupo CAPRIE “like”(IAM ,ACVA previo, AP sintomática) Gradiente de Beneficio Eur Heart J: Doi;10:10193 JACC 2007;49:1982-8

El Dilema

Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51. Estudio DISPERSE-2 AZD6140 90 mg bid (n = 334) SCA de < de 48 horas de duracion N = 990 AZD6140 180 mg bid (n = 323) Clopidogrel 75 mg qd (n = 327) Randomization V1 V2 V3 V4 Seguimiento Dia 1 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Visita Final 50% de AZD6140 Reciben 270 mgs de carga Se administran 300 mg de Clopidogrel de carga Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51.

ACC 2007

TRA (SCH 530348) Programa NSTEACS 2º Prevention F/U 1 yr minimum (29,500 pts) NSTEACS 10,000 pts 2º Prevention 19,500 pts SCH 530348 Placebo SCH 530348 Placebo F/U: 30 days, 4, 8, 12 months and 6 months thereafter F/U 1 yr minimum 1o EP: Composite of CV death, MI, stroke, urgent revascularisation and recurrent ischaemia w/ rehosp 1o EP: Composite of CV death, MI, stroke, and urgent revascularisation

SCASEST No Funcionan MERLIN TIMI-36 Ranolazina Estudio ARISE Circulation 2007;116:1647-52 JAMA 2007;297:1775-83 ACC Marzo 2007

Coronariografia en 72 horas Estudio ACUITY 1 año Pacientes con SCA de riesgo moderado- alto asignados a una estrategia invasiva Coronariografia en 72 horas HNF o Enoxaparin + GP IIb/IIIa Bivalirudina solo R* Manejo médico 33% ICP 56% CABG 11% Moderado-Alto Riesgo SCA Aspirina en todos Clopidogrel tiempo y dosis según Practica local JAMA 2007;298:2497-2506

Isquemia Combinado (Muerte,IAM,Revascularizacion por isquemia no planeada) UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudina + GPI vs. Bivalirudina Alone 25 Estimado P (log rank) 30 dias 7.4% 0.36 7.8% 0.34 7.9% — Estimado P (log rank) 16.3% 0.38 16.5% 0.31 16.4% 1 año — 20 UFH/Enoxaparina + IIb/IIIa Bivalirudina + IIb/IIIa Bivalirudin alone p=0.55 15 Isquemia Compuesto (%) 10 Bivalirudina+GPI vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 1.05 (0.94-1.16) 5 Bivalirudina vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 1.05 (0.95-1.17) 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 Dias de Randomizacion

Impacto de Sangrado Mayor (no CABG) e IAM en los primeros 30 dias en Mortalidad a 1 Año 1 year Estimate 28.9% IAM y Sangrado maypr (N=94) Samgrado mayor (sin IAM) (N=551) 12.5% IAM(sin Sangrado mayor) (N=611) 8.6% 30 3.4% Ni AIM ni Sangrado mayor (N=12,557) 28.9% 25 20 Mortalidad(%) 15 12.5% 10 8.6% 5 3.4% 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 Dias de Randomización JAMA 2007;298:2497-2506

Nuevos Anticoagulantes ORAL PARENTERAL TF/VIIa TFPI (tifacogin) TTP889 X IX APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) IXa VIIIa Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021 Va AT Xa Fondaparinux Idraparinux There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY 59­7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI & Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 II DX-9065a Otamixaban Ximelagatran Dabigatran IIa Fibrinogen Fibrin

Otamixaban Nuevos Anticoagulantes Rivaxobaran .TVP SCA FA Estudios RECORD-1 Y 2-American Society Hematology Diciembre 2007 Estudio RECORD-3 ISHT Julio 2007. Estudio ODIXa-DVT. Circulation 2007;116:180-187 Otamixaban Estudio SEPIA-PCI Circulation 2007;115:2642-51 Primer Aptamer (ARC1799)que inhibe v-WF.Circulation2007;116:2678-86 SCA FA

! ATENCIÓN ! No tomamos decisiones clínicas con parámetros de resistencia plaquetaria. Nuevos fármacos Gradiente de Beneficio-Riesgo El Sangrado se traduce en Morbi-Mortalidad Riesgo alto-intermedio estrategia invasiva precoz Mantenga un año la doble antiagregación con DES

30 meses seguimiento medio Metaanalisis Invasiva Mujeres Año Seguimiento Mujeres (n) Varones (n) TIMI IIIB 1994 12 497 976 MATE 1998 52 72 129 VANQWISH 24 895 FRISC II 1999 60 672 1523 TACTICS -TIMI 18 2001 6 757 1463 VINO 2002 51 80 RITA 3 682 1128 ICTUS 2005 320 880 TOTAL 30 meses seguimiento medio 3075 7074 AHA 2007

Mujeres OR (95% CI) Varones Favorece invasiva Favorece conservadora Muerte,IAM,Rehospitalización por SCA 0.83 (0.68-1.01) Muerte,IAM no fatal 0.95 (0.69-1.30) Varones Muerte,IAM,Rehospitalización por SCA 0.75 (0.58-0.98) Muerte,IAM no fatal 0.87 (0.65-1.16) Muerte 0.94 (0.72-1.22) IAM no fatal 0.80 (0.60-1.09) Rehospitalización por SCA 0.68 (0.55-0.83) Muerte 1.03 (0.78-1.35) IAM no fatal 0.92 (0.61-1.39) Rehospitalización con SCA 0.68 (0.56-0.82) Favorece invasiva 0.2 1.0 Favorece conservadora 5.0

Registro CRUSADE > de 90 años vs 75-89 años con SCASEST 5557 46270 Sin Contraindicaciones Score calculado con: AAS BB HNF/Enox Cateterismo < 48 horas IIB-IIIA 24h JACC 2007;49:1790-97

Registro GRACE-Muerte ICC.SCASEST Julio 99-Junio 2000 Enero-Diciembre 2005 JAMA 2007;297:1892-1900

Muchas Gracias por su atención