DRA. ROSSIO MEDINA B. ONCOLOGIA MEDICA 2014 TRATAMIENTO SISTEMICO DE CANCER DE OVARIO DRA. ROSSIO MEDINA B. ONCOLOGIA MEDICA 2014

TEMARIO GENERALIDADES TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD TEMPRANA TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD AVANZADA TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA CONCLUSIONES

GENERALIDADES

Primera causa de mortalidad por cáncer ginecológico EPIDEMIOLOGIA Incidencia : 7° lugar 6.3/ 100.000 habitantes 70% enfermedad avanzada Primera causa de mortalidad por cáncer ginecológico

CANCER DE OVARIO EN MEXICO Y EL MUNDO Gallardo, D. “Estudio Observacional: tratamiento del Cancer de ovario en el Instituto Nacional de Cáncerología

SUPERVIVENCIA POR ETAPAS Etapa Clínica SG 5ª IA 87.6% IB 84.5% IC ( 1C1,C2,C3) 81.7% IIA 69.3% IIB 70.2% IIIA (A 1i, A1ii, A2) 52.0% IIIb 45.3% IIIc 32.1% IV (IV A, IVB) 15.3% Enfermedad Temprana Enfermedad Avanzada Jaime Prat; Staging Classification for cancer of tehe ovary, fallopian tube and peritoneum; International Journal of Gynecology ans Obstetrics;124(2014): 1-5

TIPOS HISTOLOGICOS Cáncer de ovario Epitelial (90% casos) Germinales ( 3-5%) Cordones sexuales – estroma < 1%

Diferencias fundamentales Seroso Mucinoso Cel Claras Endometrioide Proporción 72% 3% 10% Diagnósticos < 50 años 18% 33% 30% 17% Etapa I 11% 53% 54% 48% Supervivencia (5 años ) 34% 36% 27% 32% Células transicionales Epidermoide Mixto < 1% Schavione et al. Am J Ob and Gyn 205: 408e 1 -8 ASCO 2013

TIPOS MOLECULARES TP53 pathway BRCA ness or not AKT High-grade serous KRAS HER2 TP53 pathway BRCA ness or not AKT Mucinous PTEN b-catenin Endometrioid PIK3CA pTEN BAF250 Clear cell High-grade serous LG Serous KRAS BRAF HER2 Cho KR, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:287-313. Kuo KT, et al. Cancer Res. 2009;69(9):4036-4042. Singer G, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95(6):484-486. Kuo KT, et al. Am J Pathol. 2009;174(5):1597-1601. Salani R, et al. Int J Gynecol Cancer. 2008;18(3):487-491. Singer G, et al. Am J Surg Pathol. 2005;29(2):218-224. 9

Factores pronósticos Factores pronósticos Estadio clínico Grado de diferenciación Y tipo histologico Implantes peritoneales e invasividad Tamaño tumoral Cirugía primaria y enfermedad residual Sensibilidad a platino Edad y ECOG Benedet JL, ET AL 2000. . FIGO Committee on Gynecologic Oncology. International Journal of Gynecology and Obstetrics 70:209–262.

TRATAMIENTO ETAPA TEMPRANA

TRATAMIENTO PRIMARIO GUIAS NCCN VERSION 3.2014 La cirugía citoreductiva es el tratamiento inicial recomendado GUIAS NCCN VERSION 3.2014

IMPORTANCIA DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Aproximadamente 10 a 50% de las pacientes con CA de ovario etapa temprana que fueron sometidas a cirugía como tratamiento primario, recurren en los siguientes 5 años y estas recurrencias son a menudo resistentes a varias formas de tratamiento J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003

Histología desfavorable FACTORES DE RIESGO Excelente pronóstico EC Ia G1 G 2 Mal pronóstico Histología desfavorable G3 EC Ic Todos EC II Riesgo de Recurrencia: 5% Excepto células Claras Riesgo de Recurrencia: 30 – 40 % J Clin Oncol 2007;25:2909-2920

INDICACIONES QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Estadios iniciales de alto riesgo IA grado 3 IB grado 2 o 3 IC IIA Histología de células claras

Todos I-IIA células claras Prospectivo FASE III Noviembre1990 – Enero 2000 Estadio I A- IB grado 2,3 IC IIA Todos I-IIA células claras HTA + SOB 224 QT base a platino 4-6 c CDDP :75 mg/m2 CBP: 350 mg/m2 SG SLE 448 Vs 224 observación J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003

Sitios de recurrencia de la enfermedad por brazo de tratamiento Variable QT adyuvante Observación Total N= 448 Sin recurrencia (%) Recurrencia ( %) Pélvica Extra pélvica Ambos ( 82) ( 18%) (6) (9) (3) ( 73) ( 27%) (13) (5) ( 78) ( 22) (8) (11) (4) J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003

CONCLUSIONES La QT adyuvante se asocia con un incremento de la SLR en pacientes con CA de ovario en estadio clinico temprano El beneficio aparenta estar limitado a pacientes con estadiaje sub- optimo y en tumores moderado y pobremente diferenciados

ICON 1 PLATINO 477 pacientes con CA de ovario EC I- III QT adyuvante basada en PLATINO CBP mono droga AUC de 5 CAP ( ciclofosfamida 500 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, CDDP: 50 mg /m2) Cisplatino monodroga : 70mg/m2 : 241 QT 6 ciclos Esquemas: 147:CBP 3 : CAP 17: Cisplatino 236 Observación SG J Natl Cancer Inst 2003;95:125–32

Supervivencia libre de Recurrencia Supervivencia Global Supervivencia libre de Recurrencia 79 % QT 73% observación 70% 62% BA 9% BA 11%

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE La QT adyuvante basada en platino mejora la supervivencia y disminuye la recurrencia en pacientes con CA de ovario estadio temprano BA a 10 años de 9% en SG 11% en SLR

3 ciclos 6 ciclos Vs

457 3 ciclos 6 ciclos Fase III Aleatorizado Ia G3 Ib G3 Células Claras EC II resecado Paclitaxel - 175 mg/m2 3 h CBP - AUC 7 225 pacientes 3 ciclos 232 pacientes 6 ciclos Beneficio Terapéutico Análisis de Recurrencia Supervivencia

Supervivencia libre de Recurrencia Supervivencia Global Gynecologic Oncology 116 (2010) 301–306

Supervivencia Libre de enfermedad Seroso 6 ciclos No Seroso 6 ciclos No Seroso 3 ciclos Seroso 3 ciclos Supervivencia Libre de enfermedad Seroso 3 ciclo Seroso6 ciclos No seroso 3 ciclos No seroso 6 ciclos p=0.007 Tiempo ( meses)

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE CONCLUSIONES Observación : IA G1 “ citorreducción optima" Mayor beneficio en pacientes de alto riesgo (EC Ic , G3, histología desfavorable, células claras) SG: BA 9 % SLE : BA 11 % Esquema: CBP/ Paclitaxel 6 > 3 Histología serosa

ENFERMEDAD AVANZADA

TRATAMIENTO PRIMARIO ESMO , NCCN Tratamiento estándar inicial del CEO avanzado es la cirugía de citorreducción seguida de QT Citorreducción máxima no se logra inicialmente, se debe considerar cirugía de intervalo Cirugía de intervalo idealmente se realiza después de 3 ciclos de QT y 3 ciclos posterior a la cirugía National Comprehensive Cancer Network. Epithelial ovarian cancer, version 3.2014 Colombo N, et.al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 21, 2010

Quimioterapia 1980 – GOG Doxorrubicina Ciclofosfamida + 1996 - GOG Taxano + Platino 2008 Bevacizumab Antiangiogénicos In the early 1980s, the standard of care for advanced EOC was the combination of cyclophosphamide and doxorubicin, the efficacy of which was established by studies conducted by the Gynecologic Oncology Group (GOG) [1]. Chemotherapy for EOC has evolved remarkably since that time, with the most important contributions being the utilization of platinums and taxanes [2,3]. Subsequent studies have evaluated the addition of biologics, such as the angiogenesis inhibitorbevacizumab, to platinum and taxane-based treatment Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9a edición

Ciclofosfamida / Cisplatino Paclitaxel/ Cisplatino GOG 111 Objetivo: Comparar dos esquemas de QT por 6 ciclos en CEO Ciclofosfamida / Cisplatino Paclitaxel/ Cisplatino P N 202 184 Tasa de respuesta 60% 73% 0.01 Respuesta completa 31% 51% Respuesta parcial 29% 22% NS SLP 13 meses 18 meses 0.001 SG 24 meses 38 meses A L E T O R I Z C Ó N Ciclofosfamida 750mg/m2 Cisplatino 75 mg/m2 386 C. Subóptima E III-IV Cada 21 días 6 ciclos Paclitaxel 135mg/m2 IC 24 horas Cisplatino 75 mg/m2 McGuire WP et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. NEJM 1996; 334: 1-6.

Estándar de tratamiento SG Desenlace primario Paclitaxel + CDDP 38 meses Ciclofosfamida + CDDP 24 meses SLP Conclusión Paclitaxel + CDDP es superior en SG y SLP comparado con Ciclofosfamida + CDDP en CEO III-IV Estándar de tratamiento Ciclo + CDDP 13 meses McGuire WP et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. NEJM 1996; 334: 1-6.

CISPLATINO VERSUS CARBOPLATNO ?

Objetivo: Estudio de no inferioridad 792 pac EIII Enf residual < 1 cm Cisplatino (75 mg/m2) Paclitaxel (135 mg/m2, IC 24h) cada 21 días ALEATORIZACIÓN Carboplatino (AUC 7.5) Paclitaxel (175 mg/m2, 3h ) cada 21 días SLP (primario) SG (secundario) Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected Stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194-3200

Objetivo: Estudio de no in SG Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected Stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194-3200

DENSIDAD DE DOSIS ?

Enfermedad residual >1cm Objetivo: Evaluar la SLP entre dosis densa de paclitaxel-carboplatino comparado con la dosis estándar Paclitaxel (180 mg/m2, 3 h) Carboplatino (AUC 6) IV c 21 d x 6 631 pacientes II-IV Enfermedad residual >1cm Paclitaxel (80 mg/m2, 1 h) D1,8,15 - Carboplatino (AUC 6) D1 IV c 21 d x 6 Katsumata N et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 1331-8

SLP SG Estándar Dosis-densa P N 320 312 6 ciclos 73% 62% Grado 3-4 Anemia 44% 69% p<0.0001 TR RC RP 54% 16% 38% 56% 20% 36% Muertes 124 (39%) 96 (30%) SLP 17.2 mo 28 mo HR 0.71 (95% IC, 0.58-0.88), p=0.0015 SG (3-años) 65.1% 72.1% HR 0.75 (95% IC 0.57-0.98), p=0.03 SG SLP Dosis densa 72% Dosis convencional 65% Dosis densa 28 meses Dosis convencional 17 meses Katsumata N et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 1331-8

Dosis densas de paclitaxel incrementa SG y SLP TOXICIDADES Toxicidad Dosis Densas N= 312 Grupo convencional N= 319 Neutropenia Anemia Neutropenia Febril Neuropatía (motora) Neuropatía (sensitiva) Mialgias 92% 69% 9% 5% 7% 1% 88% 44% 6% Nausea Vomito Diarrea Fatiga 10 % 3% 11% 4% p:<0.001 Dosis densas de paclitaxel incrementa SG y SLP

MITO 7 Fase III CA ovario IC- IV 2 brazos: - CBP AUCE 6/ Paclitaxel 175 mg c/ 3semanas - CBP AUC 3 / Paclitaxel 60 mg c/semana SLP 17 meses Vs 18.3 meses ( semanal) p:0.6 Neutropenia 56% vs 42% ( trisemanal) El régimen semanal puede ser una opción razonable como tratamiento de primera línea, no incrementa la SLP The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 4, Pages 396 - 405, April 2014

2014

CONCLUSIONES DOSIS DENSA Resultados discordantes MITO 7- Japonés Es una opción por el diferente perfil de toxicidad

DOCETAXEL VERSUS PACLITAXEL ?

Carboplatino (AUC 5) + Paclitaxel 175 mg/m2 3 hrs cada 21 días SLP Carboplatino (AUC 5) + Paclitaxel 175 mg/m2 3 hrs cada 21 días 1077 EIC-IV Enf residual >2cm Carboplatino (AUC 5) + Docetaxel 75 mg/m2 1 hr cada 21 días Vasey PA et al. Phase III randomized trial of docetaxel–carboplatin versus paclitaxel–carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1682-91

TRIPLETE VERSUS DOBLETE?

ICON 5 Objetivo: Evaluar la adición de un tercer medicamento de QT a Carboplatino-Paclitaxel A L E T O R I Z C Ó N Gemcitabina 800 mg/m2 D1,8 x 8 ciclos 4312 pacientes E III-IV Óptima y subóptima SG (primario) SLP (secundario) Doxorrubicina liposomal 30 mg/m2 ciclo 1,3,5,7 Topotecan 1.25 mg/m2 D1-3 x 4 CBP AUC 6 Taxol 175 mg/m2 Gemcitabina 1000 mg/m2 D1,8 x 4c CBP AUC 6 + taxol 175 mg/,2 x 4 ciclos más Bookman MA et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009; 27: 1419-25

después de citorreducción óptima o subóptima SG Conclusión Comparado con el estándar, agregar un tercer agente citotóxico no impacta en SG ni SLP después de citorreducción óptima o subóptima Bookman MA et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009; 27: 1419-25

Conclusiones: Tratamiento estándar: 6 ciclos Platinos: Agregar taxano: Carboplatino: Mejor perfil de toxicidad Agregar taxano: Incremento de la Supervivencia Global: 38 vs 24 m Incremento SLP: 18 meses

Conclusiones: Densidad de dosis : Docetaxel vs paclitaxel Sin impacto en SLP Diferente perfil de toxicidad Docetaxel vs paclitaxel Sin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad hematológica con Docetaxel Mayor toxicidad neurológica con Paclitaxel Agregar un 3er fármaco no impacta en SG y SLE

MANTENIMIENTO ?

Supervivencia libre de progresión 277 pacientes Ca ovario III-IV Respuesta completa después 5-6 QT Paclitaxel 175 mg/m2 cada 28 días x 3 Supervivencia libre de progresión Cierre prematuro Paclitaxel 175 mg/m2 cada 28 días x 12 21 meses Markman M et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2003; 21: 2460-5

12 ciclos de consolidación mejoraron SLP No diferencia en SG No se valoró calidad de vida Cierre prematuro del estudio por toxicidad Markman M et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2003; 21: 2460-5

INCORPORACION DE BEVACIZUMAB

Mantenimiento(16 ciclos) 2008 Burger, et al. ASCO 2010 Brazo Carboplatino (C) I 1873 Primera línea: cáncer epitelial OV, PP o TF Estadío III óptimo (macroscópico) Estadío III subóptimo Estadío IV A L E A T O R I O Paclitaxel (P) (CP) Placebo 1:1:1 Carboplatino (C) II Paclitaxel (P) (CP + BEV) Bevacizumab Placebo Dosis de carboplatino ABC6 Dosis de paclitaxel 175mg/m2 de Dosis de bevacizumab 15mg/kg Carboplatino (C) III Bevacizumab 15mg/kg Paclitaxel (P) (CP+ BEV  BEV) Bevacizumab 15 meses QT (6 ciclos) Mantenimiento(16 ciclos) 56 56 56 56 56 56

SLP Primer análisis SG Brazo 3: 14 meses Brazo 1: 10 meses p: 0.0001 N Engl J Med 2011;365:2473-83

GOG 218 EVENTOS ADVERSOS Evento Bevacizumab inicio Bevacizumab mantenimiento Control Gastrointestinal > G2 2.8% 2.6% 1.2% Hipertensión G>2 16.5% 22.9% 7.2% Proteinuria G>3 0.7% 1.6% Neutropenia G 4 63.3% 57.7% Sangrado SNC 0% 0.3%

ICON 7 CBP AUC 5-6 Paclitaxel 175mg/m2 cada 3 semanas x 6 1528 mujeres EC I–IIa (grado 3 o células claras) o EC IIb–IV citorreducidos ≤1 cm o >1 cm (todos los grados/ tipos histológicos) CBP AUC 5-6 Paclitaxel 175mg/m2 cada 3 semanas x 6 Bevacizumab 7.5 mg/kg cada 3 semanas x 6 Continuar con 12 semanas adicionales Perren, N Engl J Med 2011;365:2484-96

Paciente de alto riesgo SLP Pacientes de alto riesgo 19.8 m 15.9 m 17.4 m 10.5 m P=0.04 p:0.001 Perren, N Engl J Med 2011;365:2484-96

Resumen de seguridad GOG 218 y ICON 7 Eventos adversos grado ≥3, % GOG-0218a ICON7 CP + Pla → Pla (N=601) CP + Bev 15 → Bev (N=607) CP (N=763) CP + Bev 7.5 (N=746) Hipertensión 2.0 9.9 0.3 6.2 Perforación GI 1.6 0.4 1.3 Fístula/absceso 0.8 0.7 Proteinuria 0.1 0.5 Complicación en cierre de herida 1.2 Sangrado no SNC 1.0 0.9 Sangrado SNC 0.2 ETA 2.3 3.0 1.4 2.7 ETV 4.0 Neutropeniab 87.0 86.8 14.9 16.5 Neutropenia Febril 3.5 4.4 1.8 2.5 ICC SLPR aEl análisis regulatorio; bIncluye anormalidad laboratorial para GOG-0218. Roche data on file 61

Conclusiones: Bevacizumab : Potencial en terapia de mantenimiento (1ra línea) Beneficio en SLP : 4 meses Grupos mayor beneficio: Avanzada: EC III y IV Temprana : Enfermedad Suboptima (Alto riesgo G3) Perfil de toxicidad aceptable Mejor perfil de toxicidad a dosis de 7,5 mg/Kg

ENFERMEDAD VOLUMINOSA

QT de Inducción Candidatos: Metástasis viscerales en hígado y pulmón Implantes mesentéricos >2cm con invasión de vasos mesentéricos Adenopatías por arriba de los vasos renales Infiltración del diafragma ECOG 2 o con co-morbilidades graves no controladas Amplia extensión a la serosa que requiera resección intestinal y ocasionar síndrome de intestino corto Tercer Consenso Nacional de Cáncer de Ovario, Marzo 2011

336 Debulking 670 EC IIIc – IV CEO PP Trompas ECOG 0 -2 334 QT basada en platino 6 ciclos 336 Debulking 670 EC IIIc – IV CEO PP Trompas ECOG 0 -2 334 QT basada en platino 3 ciclos Debulking QT basada en platino 3 ciclos

Morbilidad posoperatoria: Sangrado: 7.4 vs 4.2 % Infección: 8 vs 1 % Supervivencia Global Morbilidad posoperatoria: Sangrado: 7.4 vs 4.2 % Infección: 8 vs 1 % Trombosis: 2.6 % vs 0% Mortalidad: 2.5 vs 0.7 % Cirugia optima QT Neoadyuvante Tiempo en años N Engl J Med 2010;363:943-53

TRATAMIENTO SISTEMICO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE

Enfermedad Recurrente La recurrencia del CEO es parte de la historia natural Recidivas hasta en el 70% Factor pronóstico y predictivo: ILP CR, complete response. Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.

SENSIBILIDAD AL PLATINO < 6 meses RESISTENTE 6-12 meses PARCIALMENTE SENSIBLE > 12 meses SENSIBLE

Respuestas de acuerdo al intervalo libre de platino 70 60 50 40 30 20 10 % de Respuesta 5 – 12 meses 12 - 24 meses > 24 meses Markman et al. Semin Oncol 2007 Apr;34(2 Suppl 2):S1-15

Cuando iniciar tratamiento ?

Basados en criterios de elevación de CA125 ?

Pacientes CA Ovario en remisión completa después de primera línea de tto con platino 529 2 veces el límite normal CA 125 Inicio temprano QT 265 Inicio tardio 264

Proporción de supervivencia SUPERVIVENCIA GLOBAL Temprana Retardada Meses meses Proporción de supervivencia Tiempo ( meses) Lancet 2010; 376: 1155–1163

Tiempo medio de deterioro (meses) Tratamiento Retardado Tiempo de la disminución en la calidad de vida : EORTC QLQ-C30 Tiempo medio de deterioro (meses) Tratamiento Temprano N= 174 Tratamiento Retardado N= 178 Edo. Funcional Iniciar tratamiento de acuerdo a la progresión clínica Tratamiento Temprano: No impacta en supervivencia global Causa deterioro de la calidad de vida Físico Rol Emocional Cognitivo Social Síntomas Fatiga Nausea y vomito Dolor Disnea Insomnio Perdida de apetito Constipación Diarrea Económicos Lancet 2010; 376: 1155–1163

SENSIBLE A PLATINO

SG ICON 4 Paclitaxel 175mg/m2 3 h CBP AUC 5-6 ó CDDP 75mg/m2 R I Z C Ó N Paclitaxel 175mg/m2 3 h CBP AUC 5-6 ó CDDP 75mg/m2 D1 cada 3 semanas x 6 ciclos 802 pacientes CO recurrente Platino sensible > 6 meses SG QT basada en platino convencional Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.

SG SLP Taxol+ CDDP 29 meses 24 meses Paclitaxel + Platino Taxol + CDDP Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.

OTROS AGENTES DE QT Cbp + paclitaxel ICON-4 2003 802 PFS (m) OS (m) Cbp + paclitaxel ICON-4 2003 802 12 vs 9 (HR: 0.76)(0.0004) 29 vs 24 (HR: 0.82) (0.023) A. Gonzalez 2005 81 11.4 vs 7.8 (HR: 0.54) (0.002) NA vs 17 (HR:0.31) (0.0002) Cbp + Gemcitabina Pfisterer 2006 356 8.6 vs 5.8 (HR: 0.72) (0.0031) 18 vs 17.3 (0.96) CBP + DLP CALYPSO 976 11.3 Vs 9.4 ( HR 0.82) ( 0.0005) 30.7 vs 29 ( HR 0.99) ( 0.04)

TOXICIDADES AGENTE TOXICIDAD Gemzar Anemia (22%) Neutropenia (41%) Trombocitopenia (30%) Doxorrubicina liposomal Mayor Mucositis (39% ) y trombocitopenia (38% ) Menor neuropatía (39 vs 73%)

CA de ovario recurrente platino sensible Enfermedad medible ECOG 0-1 OCEANS CA de ovario recurrente platino sensible Enfermedad medible ECOG 0-1 No previa QT para ovario recurrente No previo Bevacizumab Estratificación de las variables: Intervalo libre de platino 6-12 meses Vs >12 meses Agahanian y cols. JCO. Junio 2012; 30:2039-2045

La combinación es una opción solida de tratamiento SLP Resultado 1er análisis 2º Análisis SG Media (meses) HR 35 vs 29 0.75 35 vs 33 1.027 Proporción pacientes ( %) 12.4 meses Conclusión Añadir Bevacizumab a QT en enfermedad recurrente sensible a platino incrementa la SLP y la tasa de respuesta de 57 % a 78.5%. La combinación es una opción solida de tratamiento 8.4 meses Tiempo (meses )

Parcialmente sensibles

OVA 301 Trabectidina 1 .1 mg/m2 DLP 30 mg/m2 672 CEO Progresión Recurrente Persistente Supervivencia Libre de Progresión DLP 50 mg/m2

Platino sensible Platino Resistente SLP Platino sensible Platino Resistente Trabectedina aumenta la SLP en pacientes platino sensibles Es considerada una opción de tratamiento Tiempo (meses) Tiempo (meses) J Clin Oncol 28:3107-3114. 2010

RESISTENTE A PLATINO

Doxorrubicina Liposomal Paclitaxel Semanal Topotecan Docetaxel Agente Terapia Citotoxica Agente Preferido Etoposido oral Gemcitabine Doxorrubicina Liposomal Paclitaxel Semanal Topotecan Docetaxel Agente Hormonal Anastrozol Letrozol Leuprolide Megestrol Tamoxifeno GUIAS NCCN VERSION 3.2014

ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA tino resistente ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA AUTOR TX SVG SVLP Gordon et al J Clin Oncol 2001;19:3312-22. N = 473 A-DLP (50mg/m2 c/4 sem) B-TOPOTECAN (1.5mg/m2/d x 5d) A-108 sem B-71.1 sem A-28.9sem Plat sens B-23.3sem Huinink et al Ann Oncol 2004;15:100-1003 N = 226 A-TOPOTECAN (1.5mg/m2/dx5d) B-PACLITAXEL (175mg/m2) A-63sem B-53sem A-18.9sem B-14.7sem Mutch et al J Clin Oncol 2007;25:2811-18 N = 195 A-GEMCITABINE (1gr/m2 d1 y 8) B-DLP (50mg/m2 c/4sem) A-12.7m B-13.5m A-3.6m B-3.1m Ferrandina et al. J Clin Oncol 2008 26:890-896. N = 153 GEM (1,000 mg/m2D1,8,15 c/28d) B. DLP (40 mg/m2 c/28 days A. 51 sem. B. 56 sem. P 0.048 A. 20 sem. B. 16 sem. Drugs 2011; 71 (11): 1397-1412

CEO resistente a platino ≤2 Líneas de tratamiento previo AURELIA QT no platino PROGRESION O TOXICIDAD CEO resistente a platino ≤2 Líneas de tratamiento previo Sin historia de Obstrucción mecánica BEV 15 mg/kg c/3 s + QT no platino Opciones de quimioterapia: Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8, 15, 22 c/4 s Topotecan 4 mg/m2 d 1, 8, & 15 c/4 s (or 1.25 mg/m2, d 1–5 c/3s) DLP 40 mg/m2 d 1 q Eric Pujade. JCO marzo 2014; 32: 1-10

AURELIA SLP SG BEV + CT 6.7 meses 16.6 m CT 3.4 meses 13.3 m Eric Pujade. JCO marzo 2014; 32: 1-10

Conclusiones No existe un esquema estándar Etopósido vía oral: Respuestas 26% Paclitaxel semanal: EE. 46% GMZ vs DLP = > calidad de vida con DLP BEV + QT : SLP 3 meses

CONCLUSIONES ENFERMEDAD RECURRENTE < 6 meses RESISTENTE 6-12 meses PARCIALMENTE SENSIBLE > 12 meses SENSIBLE Platinos + taxanos Trabectidina+Adriamicina Liposomal Sales Platinadas + Taxanos,DL Gemcitabine Monodroga, Adriamicina Liposomal, Topotecan,Gmz,VP-16

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL Es la administración directa de agentes citotóxicos a la cavidad peritoneal y es una estrategia diseñada para incrementar la exposición de la droga al tumor que se encuentra confinada en la cavidad abdominal INDICACIONES: Etapa III y cirugía inicial optima ( tumor residual < 1cm) Cannistra SA.Intraperitoneal chemotherapy comes of age. NEJM 2006; 345(1):77-79

GUIAS NCCN Estadio II III IV Guias NCCN 3.2014 Completar la cirugía en pacientes con adecuada respuesta y en los potencialmente resecables QT IV con CDDP/ Taxol Categoría 1 6-8 ciclos QT intraperitoneal en cirugía optima con residual < 1cm en estadio II y III ( categoría 1) Estadio II III IV Guias NCCN 3.2014

CARACTERISTICAS DEL AGENTE CITOTOXICO Agente No ciclo especifico Mitomicina C Si Cisplatino Melfalam Mitoxantrona Bleomicina Doxorrubicina Taxanos 5FU No Soluble en agua Alto peso molecular No debe ser un agente ciclo especifico Debe depurarse rápidamente de la circulación Arjen qitkamp. Cancer treatment reviews 2001;27:365-374

QT INTRAPERITONEAL Estudio/Aleatorización No. pac SLP mediana (m) SG mediana (m) HR (95%IC, P) GOG104-SWOG 8501 CDDP IP 100mg/m2 Ciclofosfamida IV 600mg/m2 CDDP IV 100mg/m2 546 NA 49 41 0.76(0.61-0.96) p .02 GOG114 CBP AUC 9 X 2 Paclitaxel IV 135mg/m2 CDDP IP 100 mg/m2 CDDP IV 75 mg/m2 462 28 22 63 52 0.81(0.64-1)p .056 GOG 172 Paclitaxel D1 175mg/m2 IV CDDP D2 100mg/m2 IP Paclitaxel D8 60mg/m2 IP 429 23.8 18.3 65.6 49.7 0.75(.58-.97) p .03

Comparación con QT IV Intravenoso Intraperitoneal Estudio SLP SG Alberts, GOG 104 NS 41 49 Markman, GOG 114 22.2 52.2 27.9 63.2 Amstrong, GOG 172 18.3 23.8 65.6 Amstrong y cols.NEJM.2006; 354 (1):34-43 Markman y cols. JCO2001;19:1001-107 Alberts DS y cols.NEJM 1996;335:1950-1955

Pacientes con etapa III con residual < 1.0 cm Esquema I (n = 210) Paclitaxel 135 mg/m2/24 hrs IV Cisplatin 75 mg/m2 IV 3 wks for 6 cycles Esquema II (n = 205) Paclitaxel 135 mg/m2/24 hrs IV Day 1 Cisplatin 100 mg/m2 IP Day 2 Paclitaxel 60 mg/m2 IP Day 8 GOG, Gynecologic Oncology Group; hrs, hours; IP, intraperitoneal. The last of the 3 trials was GOG Protocol 172, which was published in January of 2006 in the New England Journal of Medicine and compared intravenous paclitaxel/intravenous cisplatin with an IP regimen of intravenous paclitaxel on Day 1, IP cisplatin on Day 2, and IP paclitaxel on Day 8. Pacientes con etapa III con residual < 1.0 cm Armstrong D, et al. N Eng J Med. 2006;354:34-43.

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION SUPERVIVENCIA GLOBAL 65.6 meses 50 meses 18 meses Armstrong. The NEJM ;354; 1, enero 2006;34-43

Solo 42% de las pacientes completaron los 6 ciclos Evento QT Intravenoso QT Intraperitoneal Valor p Leucopenia 64% 76% <0.001 Plaquetas <25000 4% 12% 0.002 GI 24% 46% Renal 2% 7% 0.03 Eventos metabólicos 27% Infección 6% 16% 0.001 Dolor 1% 11% Alt. hepáticas <1% 3% 0.05 Solo 42% de las pacientes completaron los 6 ciclos

14 Pacientes CA de ovario recurrente 2007-2012 Mortalidad : 0% Morbilidad : 40% SG : 14 meses La mayor complicación post-operatoria fue sangrado 7%, fistula 7% y falla renal 7% Cisplatino 25 mg/m2/L Mitomicina C 3.3 mg/m2/L Para 90 minutos La solución de perfusión debe mantenerse a 40-43° El total de la QT se fracciona en 3 porciones: 50%, 25% y 25%, cada dosis se perfunde en 30 minutos HIPEC es una interesante y prometedora alternativa de tratamiento en pacientes con CA ovario recurrente con citoreducción óptima Basave y cols. Advances in surgical Sciences.2013; 2:6-10

Autor Droga Tipo Tumor Respuestas Toxicidad Conclusión Coleman Trabectedina+ DLP FASE III Ovario Platino sensible En curso Incio ener 2014 Creselda Nintedanib + DLP FASE I CA Ovario platino resistente 1° LINEA William Tew Bevacizumab + everolimu Fase II CA Ovario Recurrente SLP :5,9 Vs 4.5 meses Anemia, neutropenia, mucositis Es activa pero no reduce la progresion ni aumenta la SG Kurxeder PENELOPE AGOVAR Pertuzumab + QT Ca ovario platino resistenete SG: 13,8 vs 8,4 meses Resúmenes ASCO 2014

CONCLUSIONES GENERALES

El tratamiento primario es una adecuada cirugía CONCLUSIONES El tratamiento definitivo es guiado por la extensión de la enfermedad y condiciones de la paciente El tratamiento primario es una adecuada cirugía Estadios IA-IB de bajo grado posterior a cirugia no requieren QT adyuvancia

CONCLUSIONES QT adyuvante en I C, algo grado, células claras y todos los estadios IIB-IV ( ICON 1, ACTION) Esquema ideal CBP/ Paclitaxel 6 ciclos Opcion: Docetaxel / CBP En enfermedad voluminosa se prefiere QT de inducción con CBP/Taxol ( 3 ciclos)

Bevacizumab en primera línea mejora la SLP ( ICON 7, GOG218) CONCLUSIONES Bevacizumab en primera línea mejora la SLP ( ICON 7, GOG218) En segunda linea mejora la SLP en platino sensibles ( OCEANS) y en platino resistentes ( AURELIA) La QT intraperitoneal indicada en pacientes con EC III y cirugia inicial óptima es la unica que tiene beneficio en SG (GOG 172)

Gracias…..