Caso clínico

1985: Hermana afecta ENFERMEDAD DE WILSON Penicilamina Mujer 15 años. Ictericia, hepatomegalia y coluria. Hto 35%, TQ 53%, Bilirrubina 1.4 mg/dL, AST 59 UI/L; ALT 26 UI/L; Prot 7.8 g/dL; Gammaglobulinas 31%. Ceruloplasmina <20 mg/dL Cupruria 1390 mcg/24 horas (N <40 mcg/día) Anillo de Kayser-Fleischer en ambos ojos. Biopsia hepática: Cobre intrahepático >250 mcg/g de tejido. Mujer de 15 años (nacida el 08/02/1970) que inica un cuadro clínico caracterizado por ictericia, hepatomegalia y coluria. Analíticamente destaca: Hto 35%, TQ 53%, bilirrubina total 1.4 mg/dL, AST 59 UI/L, ALT 26 UI/L, proteínas totales 7.8 g/dL y gammaglobulinas 31%. Se sospecha una probable enfermedad de Wilson por lo que se solicitan niveles de ceruloplasmina que resultan <20 mg/dL y una cupruria en 24 horas que es de 1390 mcg/día (N <40 mcg/día). También se realiza una exploración oftalmológica evidenciándose la presencia de anillos de Kaiser-Fleischer en ambos ojos. Para confirmar el diagnóstico se realiza una biopsia hepática que evidencia una concentración de cobre hepático >250 mcg/g de tejido en peso seco. Ante el diagnóstico de enfermedad de Wilson se inicia tratamiento quelante de cobre con Penicilamina consiguiendo con el tiempo una resolución de los parámetros analíticos y una clara mejoría clínica con desaparición del anillo de Kaiser-Fleischer. ENFERMEDAD DE WILSON Hermana afecta Penicilamina

¿Era necesaria la biopsia para asegurar el diagnóstico? Niveles de ceruloplasmina <20 mg/dL Anillo de Kayser-Fleischer presente: Cu urinario >40 mcg/24 horas: Diagnóstico de E. Wilson Cu urinario <40 mcg/24 horas: Realizar biopsia hepática (tinción de cobre/concentración de cobre) o Determinar mutaciones del gen ATP7B. AASLD guidelines 2008, EASL guidelines 2012

1991: En tratamiento con Penicilamina. Poliartralgias, malestar general, artritis. Bioquímica hepática normal y cupruria correcta. ANA positivos 1/1280 con patrón moteado. ¿Qué está pasando? - Se trata de una manifestación extrahepática de la enfermedad de Wilson por lo que debemos aumentar la dosis de penicilamina. - Se trata de un lupus inducido por penicilamina por lo que debemos suspenderla y cambiar a otro quelante de cobre. - Se trata de un lupus inducido por penicilamina por lo que debemos reducir la dosis y añadir corticosteroides. Seis años más tarde, en 1991, la paciente inicia un cuadro de poliartralgias y malestar general evidenciándose en la exploración física signos de artritis de pequeñas articulaciones. A nivel analítico no se objectiva empeoramiento de la bioquímica hepática y la excreción urinaria de cobre es correcta. Se solicitan anticuerpos ANA que son positivos a título de 1/1280 con patrón moteado. Qué ocurre??? - Se trata de una manifestación extrahepática de la enfermedad de Wilson por lo que debemos aumentar la dosis de penicilamina o bién cambiar a otro quelante. - Se trata de un lupus inducido por penicilamina por lo que debemos suspenderla y cambiar a otro quelante de cobre. - Se trata de un lupus inducido por penicilamina por lo que debemos reducir la dosis y añadir corticosteroides.

LUPUS INDUCIDO POR PENICILAMINA Hasta un 30% de los pacientes tratados con Penicilamina pueden sufrir efectos indeseables. El lupus-like puede aparecer incluso después de 30 años de tratamiento. Parar el tratamiento. Reintroducirlo a dosis bajas junto con corticoides. Cambiar el tratamiento a otros quelantes. Hasta en un 30% de los pacientes tratados con Penicilamina pueden ocurrir efectos indeseables. Entre ellos, un síndrome de lupus-like que puede aparecer incluso después de 30 años de tratamiento. Se ha visto que parando el tratamiento durante una semana, hasta objetivar una mejoría clínica, y posteriormente reintroducirlo a dosis más bajas asociado a corticoides, para luego ir incrementando la dosis de penicilamina puede ser útil en este tipo de pacientes. Si bien, como hay alternativas de tratamiento para la enfermedad de Wilson, quizás lo más indicado es realizar un cambio a Trientine.   La paciente, en tratamiento con Trientine presenta una desaparición de las poliartralgias. INICIO TRIENTINE

2007: Depresión. Bradicinesia, disartria, mayor distimia. Bioquímica hepática normal. Presencia de anillo de Kayser-Fleischer. Qué ocurre? - Aparición de síntomas neurológicos asociado al tratamiento con Trientine. - Evolución desfavorable de la enfermedad a pesar del tratamiento. - La paciente no toma la medicación. Doce años más tarde, en tratamiento con Trientine, la paciente desarrolla un cuadro de depresión. Posteriormente, a finales de 2007, aparece clínica de bradicinesia, disartria y empeoramiento del cuadro distímico sin evidenciarse alteración de las pruebas hepáticas pero evidenciándose, más tarde la aparición de anillo de Kaiser-Fleischer.   Qué ocurre? - Aparición de síntomas neurológicos asociado al tratamiento con Trientine. - Evolución desfavorable de la enfermedad a pesar del tratamiento. - La paciente no toma la medicación.

10-50% tratados con Penicilamina presentan empeoramiento de los síntomas neurológicos al inicio del tratamiento. Puede suceder, en menor frecuencia, con otros quelantes de cobre (Trientine). EUROWILSON Consortium: Pacientes tratados inicialmente con Penicilamina (6/295) presentan menor deterioro neurológico que con Trientine (4/38) (p 0.018). El abandono del tratamiento suele manifestarse como deterioro de la función hepática. En el 10-50% de los pacientes tratados con Penicilamina presentan un empeoramiento de los síntomas neurológicos al inicio del tratamiento. Recientemente, se ha visto que este empeoramiento puede ocurrir con otros quelantes (Trientine, Zn) si bién es más frecuente en los pacientes en los que se inicia tratamiento con Penicilamina. En un estudio reciente del Consorcio EUROWILSON se evidenció que en pacientes tratados inicialmente con Penicilamina presentaron menos deterioro neurológico (6 de 295) que aquellos tratados inicialmente con Trientine primero (4 de 38, p 0.018).   Zinc en monoterapia

Inicio Tetramolibdeno Noviembre 2008: Disfagia, bradicinesa y rigidez. Neumonía por broncoaspiración. Inicio de inyecciones con toxina botulínica y Sinemet Plus. Inicio Tetramolibdeno Un año después de iniciada la clínica neurológica, en noviembre 2008, la paciente presenta un empeoramiento clínico en forma de disfagia, bradicinesia y rigidez requiriendo un ingreso hospitalario por una neumonía basal derecha por broncoaspiración. Aquí, se cambia el tratamiento a Tetramolibdeno en monoterapia presentando como complicación una leucopenia transitoria que se soluciona al reducir la dosis de tetramolibdeno.

Reintroducción de Trientine Noviembre 2009: AST 233 UI/L, ALT 226 UI/L, FA 162 UI/L y GGT 586 UI/L Mejoría al retirar el tetramolibdeno pero empeora al reintroducirlo. Biopsia hepática: fibrosis portoseptal sin signos de actividad, con cuantificación de niveles de cobre en tejido hepático elevada (188 mcg/g). STOP Tetramolibdeno. Persistencia de clínica neurológica. En noviembre de 2009, se objetiva un aumento de transaminasa con AST 233 UI/L, ALT 226 UI/L, FA 162 UI/L y GGT 586 UI/L, que mejora al retirar el tetramolibdato, y al reintroducirlo empeoran. Ante la sospecha de hepatotoxicidad por tetramolibdato se realiza una biopsia hepática que muestra una fibrosis portoseptal sin signos de actividad, con cuantificación de niveles de cobre en tejido hepático elevada (188 mcg/g). Por persistencia de clínica neurológica se inicia trientine. Reintroducción de Trientine

2010: Dimercaprol (BAL) Empeoro clínico progresivo. Requiere colocación de sonda gastrostomía. Mayor empeoramiento del habla y de las distonías. Dimercaprol (BAL) La paciente presenta un curso desfavorable por lo que en enero de 2010 se coloca una sonda de gastrostomía. Presenta empeorameinto del habla y de las distonías por lo que, más tarde se decide añadir tratamiento con BAL (Dimercaprol) -> primera tanda de 8 semanas sin mejoría neurológica aunque con cuprurias de 600 mcg/día y segunda tanda en noviembre hasta enero 2011.

DIMERCAPROL (BAL) Primer tratamiento quelante utilizado en la enfermedad de Wilson. Usado raramente. Terapia adyuvante en pacientes con manifestaciones neurológicas/psiquiátricas refractarias. Inyección intramuscular de 2-3 mL (2.5-3 mg/kg/día) x 8 semanas. Doloroso, abscesos no infecciosos.

2011: Actualidad: Deterioro excreción urinaria de Cu (48-79 mcg/día) Reinicio de Penicilamina + esteroides. Actualidad: Dosis de penicilamina 1500 mg/día. Tenotomía en pies (abril de 2013). Cupruria 570 mcg/24 horas (mayo 2013). En enero 2011, a pesar del tratamiento quelante, se objetiva un empeoramiento en la excreción urinaria de Cu (48-79 mcg/día), por lo que se ingresa y se decide realizar tramiento con Penicilamina + esteroides con buena respuesta bioquímica pero deterioro clínico progresivo.   En la actualidad, en mayo 2013 presentaba una Cupruria de 570 mcg/día con dosis de 1500 mg/día de D-penicilamina.

EMBARAZO Y E. WILSON El embarazo es seguro. Penicilamina: Trientine: Seguro durante el embarazo. Teratógena en animales. Mayor riesgo de hemólisis, insuficiencia hepática, muerte de la gestante en caso de suspensión de tratamiento. Reducir la dosis en un 25-50% para reducir el riesgo fetal y mejor cicatrización. Monitorizar la función hepática cada trimestre. Trientine: Seguro. Anomalías cromosómicas fetales? Teratógena en animales. Si es posible reducir dosis a 500-750 mg/día. Monitorizar función hepática.

Penicilinamina/Trientine: 750-1000 mg/día los primeros 2 trimestres EMBARAZO Y E. WILSON El embarazo es seguro. Consejo genético (0.5% niños homozigotos). Estudio haplotipos en la pareja. El tratamiento se debe continuar. Interrupciones, mayor riesgo de insuficiencia hepática y posible muerte. Penicilamina, Trientine, Zinc bien tolerados. Penicilinamina/Trientine: 750-1000 mg/día los primeros 2 trimestres 500 mg/día el último trimestre

¿Qué pasó con la hermana? Estable. Sin afectación neurológica. Tratamiento con Penicilamina.