Equipo de trabajo O H. Universitario Dr. Negrín – Las Palmas: 3 O H. Universitario Dr. Negrín – Las Palmas: Oncología Radioterápica – U. de Investigación Dr. Robaina: NeuroC. Funcional – U. Dolor Crónico: Rx y Rx Vascular Intervencionista Física Médica, ORL y C.Max Colaboración: Dr. Rodríguez - Clínica La Paterna - Las Palmas Dra. López y Dr. Sendra – IUMA - Las Palmas - Dra. Rovira - Clínica Quirón - Barcelona - Dra. Günderoth - Hamburgo - Alemania

¿ pO2 ? 3 O flujo sanguíneo ? ¿

Radiosensibilidad y pO2 3 mm Hg

Respuesta a R. T. según pO2 Tumores de Cabeza y Cuello (Gatenby et al Respuesta a R.T. según pO2 Tumores de Cabeza y Cuello (Gatenby et al.: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1988; 14: 831-838) p < 0.001 20.6 pO2 (mmHg) 8.8 4.6 n = 18 n = 2 n = 11

Supervivencia según pO2 Tumores de Cérvix Uterino (Höckel et al Supervivencia según pO2 Tumores de Cérvix Uterino (Höckel et al.: Gynecologic Oncology, 1993; 51: 141-149) p = 0.027 BERNARDINO CLAVO VARAS.: log rank: p= 0.027 TITULO: Tumor oxygenation: a new predictive parameter in locally advanced cancer of the uterine cervix

Flujo Sanguíneo Tumor Tejidos sanos Hablar del flujo tumoral: tortuoso, errático, sin drenaje linfático, alta presión intersticial, habitualmente sin células endoteliales ni sistema neuromuscular de autoregulación Se estima que solo del 20% al 80% de la microvasculatura está perfundida simultaneamente, ¿y que el 60% de los vasos tumorales tienen fluctuaciones del flujo de hasta un factor de 2.5 en sólo dos horas? Las zonas con hipoxia aguda o crónica, contienen células con poco O2 que las hace radiorresistentes, pero con suficiente para sobrevivir. La distancia que puede difundir el O2 varía según actividad metabólica y consumo de las células más próximas, pero la máxima distancia que puede difundir está entre 70 y 180 micras.

Modificación de Hipoxia en R.T. (Overgaard - Meta-análisis -) N.S. Quité el Metaanálisis-1 de la Hb N.S.

3 O T. ¿ pO2 ?

DETERMINACIÓN DE HIPOXIA NCI - USA, 1992: Electrodos polarográficos: “gold standard” para determinación de pO2 tumoral Stone et al: Oxygen in human tumors: Correlations between methods of measurement and response to therapy. Radiation Research 1993; 136: 422-434.

N.C.I. - USA Antes: Eppendorf pO2 Histograph Ahora: Helzel Medical Systems pO2 Histograph 6650 Electrodo polarográfico

ELECTRODOS POLAROGRÁFICOS ELECTRODO: 0.3 mm. MOVIMIENTO: 1 mm 0.3 mm pO2 extracelular RESOLUCIÓN: 5O - 100 células LOCALIZACIÓN: Accesible (clínica o quirúrgica)

Sistema de Ozonoterapia Hiperbárica: OZON 2000

OZONOTERAPIA Autohemoterapia 3 días alternos en una semana. Recipiente estéril de 300 ml: + Sangre: 200 ml + + Heparina: 5000 UI (25 UI / ml) + + Cl2Ca + + O3/O2 : 200 ml (Ozono: 60 g/ml)

Plan de trabajo 200 medidas cada vez O3 Sesión-2 48 h. Sesión-1 pO2

PACIENTES 19 tumores avanzados o recidivados:

PACIENTES Edad: 50-91 años; Media: 63 16 Varones : 3 Mujeres En 15 pacientes se continuó O3 durante el ttº de su tumor con R.T. + Tegafur*.

Después de Ozonoterapia n = 200 Mediana = 39.8 mmHg Antes de Ozonoterapia Después de Ozonoterapia n = 200 Mediana = 39.8 mmHg % < 10mmHg = 18 % % < 2.5 mmHg = 12.5 % n = 200 Mediana = 52.2 mmHg % < 10mmHg = 0 % % < 2.5 mmHg = 0 % Mª Evelia Sánchez Morales Recidiva y progresión subcutánea de un carcinoma epidermoide de vulva. Ozono entre las medidas de ttº paliativo

pO2 - pooled data: n +/- 3,000 mmHg Pre-1 Pos-1 Pre-3 Pos-3 43 37 34 Kruskal-Wallis test p < 0.001 30 Los aumentos de pO2 fueron: 44%, 23%, 14% La disminución de fracción hipóxica fue: 48%, 44%, 35%

% Valores hipóxicos pooled data: n = 3,000 % Chi Square: p < 0.001

pO2 – Análisis individual: n = 16 % Friedman test: p = 0.044 Aumento Disminución

Correlación (n = 16) 52 22 Factor de Incremento pos3 rho de Spearman = - 0.885 p < 0.001 Factor de Incremento pos3

(> hipoxia en tejidos sanos) O3: efecto sobre pO2 tumoral Regresión Múltiple - pO2 tumoral inicial p < 0.001 % < 5 mHg MTA (> hipoxia en tejidos sanos) + p < 0.049

CONCLUSIONES - 1 La Ozonoterapia puede la oxigenación tumoral: 15% - 40% el % de células hipóxicas: 30% - 50%

(Carbogeno + 15 min, Cámaras hiperbáricas + 30 min) CONCLUSIONES - 2 El aumento puede mantenerse hasta 48 horas* (Carbogeno + 15 min, Cámaras hiperbáricas + 30 min)

CONCLUSIONES - 3 El efecto parece ser selectivo y más importante en los tumores peor oxigenados y con más valores hipóxicos... En tumores hipóxicos: ¡ pequeños pO2 relevancia clínica !

Radiosensibilidad y pO2 3 mm Hg En cambio la parte plana implica no aumento de toxicidad

3 O M.T.A. ¿ pO2 ?

M.T.A. sano n = 26

M.T.A. 26 sujetos Edad: 27-91; Media: 53 20 6

pO2 - pooled data: n > 5,000 25 26 17% 23 22 13% 1% Kruskal Wallis: p < 0.001 25 26 17% 23 22 13% 1%

% Valores hipóxicos pooled data: n = 3,000 Chi Square: p < 0.001

Spearman’s rho Correlation Pos3 / Pre1 F.I. Correlación: n = 26 Spearman’s rho Correlation Pos3 / Pre1 rho = - 0.796 p < 0.001 ¿Ajustar la recta Premier Biostatistc?

Factor de Incremento pos-1 pre-3 pos-3 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 < Mn > Mn < Mn > Mn < Mn > Mn pos-1 pre-3 pos-3

O3: efecto sobre pO2 MTA - - REGRESIÓN MÚLTIPLE pO2 inicial Edad

CONCLUSIONES - 1 La O3 sobre MTA puede: pO2: > 50% % valores hipóxicos: + 40%

(Carbogen + 15 min, Hyperbaric chambers + 30 min) CONCLUSIONES - 2 Increase > 48 hours* (Carbogen + 15 min, Hyperbaric chambers + 30 min)

CONCLUSIONES - 3 Efecto principal en músculos hipóxicos En tejidos hipóxicos: ¡ pequeños pO2 relevancia clínica !

3 O flujo sanguíneo ? ¿

Doppler color a. carótida común Color Velocity Imaging Quantification with a 7'5 Mhz probe of "Philips ULTRASOUND P-800” (in ml/min) carótida común

Flujo medio carotídeo n = 13 One way ANOVA: p < 0.001 ml/min 100% 25% 13 carótidas de 7 sujetos 4 tumorales y 3 sanos Con tres sesiones de O3

Doppler Transcraneal “Sonicaid Angiodine-2” device 2 Mhz probe Middle cerebral artery, bilaterally Temporal window: 35-65 mm depth Systolic Velocity: cm/s * Diastolic Velocity: cm/s Transcraneal

Arteria cerebral media: n = 16 Velocidad diastólica cm/s Friedman test p = 0.001 35 % 23 % Velocidad diastólica en 16 ACM de 8 sujetos (en la medida de 1 semana pos, sólo hubo 12 arterias de 6 pacientes Pos-3 aumento 35% 1 week se mantiene aumento del 22%

CONCLUSIONES - 1 pO2 tisular O Flujo sanguíneo 3 Efecto en tejidos hipóxicos Precisamente los que más necesitan un aporte > de oxígeno Sobre todo en tejidos hipóxicos

Duración > 48 horas* - 1 semana * (Cámaras hiperbáricas + 30 min) CONCLUSIONES - 2 Duración > 48 horas* - 1 semana * (Cámaras hiperbáricas + 30 min)

CONCLUSIONES - 3 Creemos que la O3 puede ser útil como ttº complementario de: - síndromes isquémicos - tumores hipóxicos. Junto con carbógeno, cámaras hiperbáricas o eritropoyetina

Reports Journal of Investigative Medicine 46: 197; 1998. 1998 Annual Meeting of the AFMR. Muscle pO2 modification by O3. Radiation Research 1: 262; 1999. 11th International Congress of Radiation Research Tumor pO2 modification by O3. Revista de Oncología; 1 (3): 17; 1999. X Congreso de la A.E.R.O. Modificación de la oxigenación tumoral mediante O3

Publicaciones Radiotherapy & Oncology (accepted) Influence of haemoglobin concentration and peripheral muscle pO2 on tumour oxygenation in advanced head and neck tumours.

AGRADECIMIENTOS Estudios parcialmente financiados por: - “Beca FUNCIS: PI 31 / 98” Sº Canario de Salud para valorar el efecto de O3 en tumores avanzados de ORL

Próximos objetivos - 1 Presentar al Mº junto con la Clínica Quirón: Ensayo Clínico multicéntrico para ttº de metástasis cerebrales con: RT holocraneal + O3 + Temodal

Próximos objetivos - 2 Estudiar el efecto de la O3 sobre el flujo sanguíneo en grandes vasos microcirculación (tumores y tejido sano) trans-cutánea intersticial Color Velocity Imaging Quantification with a 7'5 Mhz probe of "Philips ULTRASOUND P-800” (in ml/min)

Equipo de trabajo BARCELONA LAS PALMAS Clínica Quirón: Dra. Rovira Hospital Dr. Negrín: 6 Servicios Centro Médico La Paterna: Dr. Rodríguez IUMA - ULPGC

¡ Muchas Gracias !