Insulinización oportuna y temprana, cuándo iniciarla? Dr. Gustavo Márquez Salom, MD, FACP Especialista en Medicina Interna, PUJ Postgrado en Nutrición y Diabetes, UVA Specialist in Clinical Hypertension , ASH

Complicaciones Macrovasculares Complicaciones microvasculares Modificando la progresión de la enfermedad a través del tratamiento. Cuando insulina? Obesidad IGT Diabetes (Sin control) Prediabetes Diabetes Tipo 2 Complicaciones Macrovasculares Complicaciones microvasculares Postprandial Glucosa plasmática (mg/dl) 126 Ayuno Insulino resistencia There is a temporal relationship between insulin resistance, insulin secretion and the development of diabetes. Obesity – particularly central obesity – is a known risk factor for type 2 diabetes1,2 and the risk of developing type 2 diabetes increases with increasing body mass index. Insulin resistance is increased in obesity and is characterized by impaired glucose tolerance (IGT) and increased insulin secretion.3 In the early stages as insulin resistance increases, there is a compensatory increase in insulin secretion and the individual remains normoglycemic.4 The -cells then begin to fail, insulin secretion falls, IGT and hyperglycemia become apparent and frank type 2 diabetes develops. Management strategies that target the underlying pathophysiology may be of particular benefit in the treatment of type 2 diabetes. Therapies should afford long-term reduction of postprandial and fasting glucose levels. Therapies should be included that reduce insulin resistance and improve -cell function, thereby increasing insulin secretion. 1. Hu FB, et al. N Engl J Med 2001; 345:790–797. 2. Chan JM, et al. Diabetes Care 1994; 17:961–969. 3. Must A, et al. JAMA 1999; 282:1523–1529. 4. Reaven GM. Diabetes 1988; 37:1595–1607. Nivel de Insulina Función Relativa 100 Duración diabetes (años) –20 –10 10 20 30 Adaptado de Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.

Iniciar en el estado de prediabetes? Impacto sobre resultados CV?

Pacientes del ORIGIN

La incidencia de diabetes se reduciría un 31% en el grupo de glargina.

Evidencia para intervención temprana: reducción en riesgo para desarrollar diabetes Lifestyle Non-thiazolidinedione Thiazolidinediones DPS1 Da Qing2 DPP3 FHSG4 DPP3 IDPP5 IDPP5 STOP- NIDDM6 XENDOS7 DPP8 TRIPOD9 DREAM10 Gliclazide Met Met Met + lifestyle Acarbose Orlistat + lifestyle Troglitazone Rosiglitazone 0% 26%* 25%† 31%† 28%* 37%† 42%* En este esquema se presenta la eficacia de diferentes intervenciones para reducir el riesgo de desarrollar diabetes. Obsérvese que en el DPP la eficacia de la Metformina consiguió bajar el riesgo en un 31%. Pasados 5 años el grupo comparador que obtuvo eficacia con cambios en estilo de vida de 58% de reducción, perdió notable adherencia a estos cambios y muchos pacientes retornaron a su situación inicial. Otras intervenciones efectivas como Orlistat tienen el inconveniente del costo y las TZDs son costosas y generan preocupación por su seguridad, adicional al incremento de peso. 50%† 58%* 58%† 62%† *vs control 75%† 1Lindström J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108–S113. 2Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20:537–544. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346:393–403. 4Karunakaran S, et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1):56–60. 5Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49:289–297. 6Chiasson JL, et al. Lancet 2002; 359:2072–2207. 7Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–161. 8Knowler WC, et al. Diabetes 2005; 54:1150–1156. 9Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:2796–2803. 10DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105.

Qué aprendimos? En pacientes con riesgo CV elevado, aunque estén en prediabetes o diabetes de corta evolución, la provisión de insulina basal temprana no impacta resultados CV. Hay estrategias no farmacológicas y farmacológicas diferentes a insulina que en pacientes intolerantes a la glucosa previenen diabetes y generan menos hipoglucemias y no incrementan peso. Pacientes con disglucemia, enfermedad CV y factores de riesgo no tuvieron beneficios CV con provisión de insulina basal temprana.

Que nos dicen los estudios históricamente más representativos sobre beneficios al insulinizar?

Reducción en riesgo relativo(%) correspondiente a 1% menos en HbA1c UKPDS 35: Reducción de las complicaciones micro y macrovasculares por un 1% reducción en HbA1c Cualquier punto final relacionado con diabetes Muertes relacion con diabet. Todas causas mortalid. Enferm. Vascular Periférica* Infarto Miocárdico Enferm. Microvas. Extracción cataratas Stroke –5 21% 21% 14% 14% 12% 43% 37% 19% –10 –15 ‡ † † –20 † Reducción en riesgo relativo(%) correspondiente a 1% menos en HbA1c † † –25 –30 In the UKPDS, a 1% decrease in HbA1c was estimated to correspond with significant reductions in any diabetes-related endpoint, diabetes-related death, all cause mortality, myocardial infarction, stroke, peripheral vascular disease, microvascular disease and cataract extraction. UKPDS 35 was a prospective observational study to determine the relation between exposure to hyperglycemia over time and the risk of macrovascular or microvascular complications in patients with type 2 diabetes who were participants in the UKPDS. 3,642 white, Asian Indian and Afro-Caribbean UKPDS patients who had HbA1c measured 3 months after their diabetes diagnosis and with complete data for potential confounders were included in the sub-analysis of relative risk. Reductions in the risk of microvascular and macrovascular complications that might be achieved by lowering HbA1c by 1% were estimated. The incidence of clinical complications was found to be significantly associated with hyperglycemia. While any reduction in HbA1c is likely to reduce the risk of complications, the lowest risk was observed in those with HbA1c values in the normal range (< 6.0%). The conversion factor for blood glucose mg/dl to mmol/l = x 0.0555. Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412. –35 –40 † –45 † –50 *Amputación de extremidades inferiores o enfermedad vascular periférica fatal †P < 0.0001 vs. línea basal; ‡P = 0.035 Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

Límite más alto de normalidad = 6.2% Años desde la aleatorización El UKPDS demostró pérdida del control glicémico con el paso del tiempo. Pero las reducciones en el riesgo de complicaciones se sostuvieron a los 5 años MPS 9 Convencional 8 HbA1c (%) Intensivo 7 Límite más alto de normalidad = 6.2% UKPDS showed that as type 2 diabetes progresses, monotherapy with traditional agents fails to maintain glycemic control. Newly diagnosed patients with type 2 diabetes were randomly assigned to either intensive management with a sulfonylurea (chlorpropamide, glibenclamide) or with insulin, or to conventional management with diet. Over 10 years, median HbA1c was 7.0% (6.2–8.2%) in the intensive group compared with 7.9% (6.9–8.8) in the conventional group. The increasing failure of monotherapy with sulfonylureas, metformin or insulin over the first 9 years following diagnosis of type 2 diabetes was consistent with the progressive decline of b-cell function. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837–853. 6 0 3 6 9 12 15 Años desde la aleatorización Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.

UKPDS: resultados El legado o memoria metabólica Después de 10 años de seguimiento Riesgo relativo* (95% CI) Riesgo Riesgo 0.5 reducido 1 aumentado 2 RR P valor Cualquier punto final relacionado con diabetes 0.88 0.029 Muertes relacionadas con diabetes 0.90 0.34 Todas las causas de mortalidad 0.94 0.44 Infarto miocárdico 0.84 0.052 This slide reminds about the major findings of the UKPDS study (33): we can see on the white background the end points with significant reduction while the reduction, of the other end points such as MI and stroke didn’t reach statistical significance. Stroke 1.11 0.52 Microvascular 0.75 0.0099 A Favor A Favor *Vs conventional policy. *Vs conventional policy. intensivo convencional El legado o memoria metabólica UKPDS Group (33). Lancet. 1998;352:837-853

UKPDS microalbuminuria Albuminuria >50 mg/L Riesgo relativo * (99% CI) Riesgo Riesgo 0.5 rieducido 1 aumentado 2 RR P value Linea basal 0.89 0.24 3 años 0.83 0.043 6 años 0.88 0.13 9 años 0.76 0.00062 This slide illustrates the details about microalbuminuria reduction in the UKPDS over the course of the follow-up. We can see that at the 3rd and 5th years of the UKPDS follow-up, the reduction in microalbuminuria still didn’t reach statistical significance. This reduction in microalbuminuria started to gain statistical significance only at the 9th year. This is important in the context of the ADVANCE trial, whose follow up duration was 5 years. So, in comparative terms, ADVANCE went beyond UKPDS to already demonstrate statistical significance in microalbuminria regression over only 5 years’ follow-up. 12 años 0.67 0.000054 15 años 0.70 0.033 Favors Favors *Vs conventional policy. intensive conventional El legado o memoria metabólica UKPDS Group (33). Lancet. 1998;352:837-853

Conclusiones En el UKPDS la intervención oportuna produjo beneficios en resultados microvasculares a corto plazo y micro y macrovasculares que se hicieron patentes 10 años después tanto en el grupo de regimen intensivo ( Sulfonilureas-insulina) como en el grupo de metformina, tomando como punto de partida HbA1c en 7% = legado o memoria metabólica. No es estrictamente necesaria la insulina para tener el efecto de “legado” Un paciente murió por hipoglucemia * % de pacientes con ≥ 1 episodio-año

GLORY

GLORY

Que pasó en DM 1 en el DCCT?

Beneficios del control glucémico. Lecciones del DCCT y EDIC

Beneficios del control glucémico. Lecciones del DCCT y EDIC Memoria metabólica o “legado”

% de reducciones: Aparición de retinopatía: 76% Progresión y paso a RP : 54% Microalbuminuria: 39% Albumunuria 54% Neuropatía clínica 60% Incremento de 2-3 veces de hipoglucemia severa

DCCT/EDIC Conclusiones A pesar del incremento de hipoglucemia severa el beneficio fue consistente

A partir de qué valor de HbA1c las intervenciones en DM1 y DM2 han tenido beneficios ? UKPDS: 7% DCCT: 8.8-8.9% ADVANCE: 7,5%

Cómo lograr más rápidamente metas?

Sin diferencias para hipoglucemia

Cómo influye la rapidez para llegar a metas?

Debate ADVANCE/ACCORD AGRESIVO vs PROGRESIVO To date, there is not a single publication which has confirmed the exact reason behind this discrepancy in the results between ADVANCE and ACCORD. Nevertheless, there are many speculations which can all contribute to these findings. - First, the ADVANCE trial was based on a progressive glycemic control whereas ACCORD was aggressive in lowering HbA1c (>1% decrease in 4 months) ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72

ADVANCE ACCORD

Debate ADVANCE/ACCORD PROGRESiVO AGRESIVO vs Diamicron MR 91% Insulin 40% TZD 17% Metformin 74% Glimepiride 78% Insulin 77% TZD 91% Metformin 95% vs ADVANCE ACCORD √ Claras diferencias en la estrategia de intensificación y las drogas escogidas -Second, there is a clear difference in the strategy in terms of regimen Wide use of TZDs (rosiglitazone) in ACCORD while it is minor in ADVANCE More insulin used in ACCORD than in ADVANCE And ADVANCE used Diamicron MR as reference sulfonylurea whereas ACCORD used glimepiride ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72

Qué podemos aprender de los estudios en DM2 y control intensivo con insulina?

Meta-análisis CONTROL J. Chalmers, H. Gerstein, W. Duckworth, R. Holmann Control intensivo y desenlaces CV en diabetes tipo 2 ADVANCE ACCORD VADT UKPDS CONTROL was prepared in order to better understand the benefits of intensive glucose control, in the population of the 4 most important trials in diabetes. You can see that the investigators of ADVANCE, ACCORD, VADT and UKPDS are the authors of this meta-analysis and they used the original patients’ data. Turnbull FM. Diabetologia. 2009;52:2288-2298

ADVANCE, ACCORD, VADT, UKPDS Duración de la DM 2 Estudio ADVANCE ACCORD VADT UKPDS Duración DM 8 años 10 años 11.5 años Meses post Dx HbA1c % 7.5 8.0 9.4 7 EDAD años 66 62 60.5 54

Meta análisis CONTROL ADVANCE - ACCORD - VADT - UKPDS Colaboración entre investigadores de estudios clínicos. Hazard Ratio Eventos CV mayores 0.91 (0.84-0.99) Infarto miocárdico 0.85 (0.76-0.94) Todas las causa de mortalidad 1.04 (0.91-1.20) Stroke 0.96 (0.83-1.10) This slide shows that there is definitely a positive impact in treating hyperglycemia in diabetic patients, very useful in the context of the ACCORD/VADT debate. Turnbull FM. Diabetologia. 2009;52:2288-2298

Meta-análisis CONTROL Solo en ADVANCE se disminuye la mortalidad CV One of the most important finding of the CONTROL meta-analysis is that that only ADVANCE reduced cardiovascular and all-cause death in this large-scale population of diabetic patients. Turnbull FM. Diabetologia. Epub Aug 5 2009

Cuándo debemos iniciar insulina basal? Qué nos dicen las Guías?

Conclusiones generales En rangos de HbA1c entre 7.5 y 9.0% hay beneficios en la eficacia del control glucémico y el impacto micro y macrovascular medido en los desenlaces a corto y largo plazo. El efecto de memoria metabólica (“ legado”) se consigue con insulinización en etapas tempranas de la DM tipo 1 y 2 . No es patrimonio exclusivo de la insulina en DM tipo 2. En busca de este beneficio, hay que pesarlo Vs la contraparte: riesgo de hipoglucemia, ganancia de peso.

Conclusiones generales En pacientes con enfermedad cardiovascular y factores de riesgo relacionados ( alto riesgo), el beneficio de la insulinoterapia poco impacta desenlaces CV (macrovasculares) y el control intensivo agresivo con insulina puede solo llegar a un efecto neutral y algunas veces negativo sobre tales desenlaces, en especial cuando se pretenden metas exigentes de HbA1c. Especialmente en pacientes con HbA1c alta ( por ej: 9.0%), la reducción rápida y agresiva de la misma puede ser un factor negativo para resultados CV (macrovasculares), especialmente si la meta pretendida es exigente. A mayor edad y peor control de la enfermedad , los resultados CV benéficos del tratamiento con insulina serán menos posibles.

Conclusiones generales En pacientes con aparición de DM, muy sintomáticos y con niveles de glucemia y HbA1c elevados, es necesaria y recomendable la iniciación de insulina También en aquellos pacientes con falla secundaria a ADO, o cuando monoterapia o combinaciones de agentes antidiabéticos llegan a ser inefectivos para la consecución de metas de control.

Conclusiones generales En pacientes con aparición de DM, muy sintomáticos y/o con niveles de glucemia y HbA1c elevados, es necesaria y recomendable la iniciación de insulina. También en aquellos pacientes con falla secundaria a ADO, o cuando monoterapia o combinaciones de agentes antidiabéticos llegan a ser inefectivos para la consecución de metas de control. Por ahora…………………….…..sería más aconsejable iniciar la insulina cuando se necesita y requiere (oportuna) que tempranamente (cuando el logro de metas de control se puede alcanzar con otros tratamientos antidiabéticos con un perfil de seguridad mayor). En paciente con DM2 e IRC G3b, G4 y G5 cuando ya estén contraindicadas SU y metformina, En pacientes hospitalizados en UCI o internados dentro del Hospital.

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G R A C I A S