Fármacos adrenérgicos y anti adrenérgicos Adrenérgicos o simpaticomiméticos: Evocan los efectos de la estimulación simpática. Los antiadrenérgicos son fármacos que disminuyen la acción del sistema simpático. Corresponden a una gran familia de sustancias químicas, endógenas y exógenas, con mecanismos de acción directa sobre los receptores pero que también actúan a diferentes niveles de la transmisión adrenérgica. La neurona noradrenergica es un importante blanco farmacológico.

Historia   1896, Oliver y Schaffer: Extractos de adrenal 1913, Dale: Efecto “dual”. Efecto del ergot 1948, Ahlquist: Distintos tipos de receptores   Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina (Ergot) Isoprenalina > adrenalina > Noradrenalina 1955, Lands:Subtipos de  y 

Estructura

Síntesis de catecolaminas L-tirosina está presente en el EC. Metabolizada por células catecolaminérgicas por tirosina hidroxilasa citosólica. -metiltirosina la bloquea, uso experimental. DOPA decarboxilasa está en todas las células, citosólica. Dopamina beta hidroxilasa (DBH). Se libera en los terminales simpáticos y se usa como índice de act. Simpática. Inhibida por disulfiram y quelantes de cobre. PNMT se encuentra sólo en médula adrenal, inducida por cortisol.

Receptor Tejido Acciones Alfa 1 Músculo liso vascular inervado Músculo dilatador pupilar. Músculo liso pilomotor Corazón Contracción Inótropo positivo Alfa 2 Receptor post-sináptico SNC. Plaquetas Terminales adrenérgicos y colinérgicos. Adipocitos Algunos lecos vasculares Múltiples en SNC. Agregante Vasoconstrictor Inhibe lipolisis Beta 1 Inótropo y Cronótropo positivo Beta 2 Músculo liso bronquial, uterino vascular (lecho esquelético). Músculo esquelético. Hígado. Relajación músculo liso Estimula captación de potasio Activa glucogenolisis Beta 3 Lipólisis D1 D2 Músculo liso vascular Terminal sináptico Vasodilatador renal Modula liberación de neurotransmisor

Liberación de noradrenalina La noradrenalina es liberada desde los gránulos en los terminales simpáticos y se recapta luego de ser unida por el receptor. El contenido en los tejidos se correlaciona con inervación simpática. Tiempo de recambio 5-15 horas. La liberación depende de calcio y está directamente relacionada con los potenciales de ación del botón sináptico. La liberación es modulada por receptores pre-sinápticos, feed-back negativo. El bloqueo alfa aumenta la liberación hasta 10 veces. Efecto similar por fármacos que inhiben la recaptación.

Terminal adrenérgico, gránulos secretorios de NE

Recaptación y metabolismo de catecolaminas La acción de la NE termina con la recaptación. Las catecolaminas circulantes se degradan más lentamente en tejidos e hígado. 2 mecanismos de recaptación llamados uptake 1 y uptake 2, correspondientes a neuronal y extraneuronal. Uptake 1 es relativamente selectivo para NE. Uptake 2 también recapta adrenalina e isoprenalina. Existen inhibidores para los sistemas de transporte.

Uptake 1 y 2

Metabolismo de catecolaminas Dos enzimas principales: Monoamino-oxidasa (MAO) Catecol-o-metiltransferasa (COMT)

Metabolismo de catecolaminas

Metabolismo de catecolaminas COMT: Metilación de uno de los grupos OH para dar como producto un metoxi-derivado Se encuentra ampliamente distribuída en tejido nerviosos y otros tejidos. Actúa sobre las catecoaminas y también los productos de la acción de la MAO. Al actuar sobre DOMA genera el ácido vainilil mandélico, principal metabolito de norepinefrina y epinefrina.

Metabolismo de catecolaminas En la periferia ni MAO ni COMT son las principales responsables de terminar con la acción de las catecolaminas. La mayoría e la adrenalina es recaptada y metabolizada por COMT. En el SNC el metabolismo depende de la acción de MAO, los aldehídos se reducen a alcoholes. El principal producto de degradación es el MOPEG, un derivado etilenglicol. MOPEG también se puede medir en la orina.

Metabolismo de catecolaminas, excreción VMA

Receptor a1 adrenérgico, transducción

Receptor a2 y b adrenérgico, transducción.

Mecanismos de acción de fármacos adrenérgicos y anti-adrenérgicos. Acción a nivel de los receptores: unión mas o menos específica de droga, pudiendo ser agonista o antagonista. Interacción con los mecanismos de síntesis. Interacción con los mecanismos de almacenamiento, liberación y recaptación. Inhibición de los mecanismos de metabolización

Fármacos Adrenérgicos Adrenérgicos endógenos: Norepinefrina: Neurotransmisor de los terminales nerviosos postganglionares simpáticos. Dopamina: Neurotransmisor de las neuronas del sistema extrapiramidal, vías mesocorticales y mesolímbicas del SNC. Epinefrina: Médula suprarrenal

Adrenérgicos exógenos Clasificados generalmente según la afinidad por los diferentes receptores adrenérgicos sobre los que actúan. Agonistas 1, 2; 1 y 2.

Relación estructura de adrenérgicos.

Adrenérgicos endógenos Las acciones de los distintos fármacos simpaticomiméticos varía entre las grandes acciones mencionadas anteriormente, las que dependen de la distribución de los distintos tipos de receptores adrenérgicos en los sistemas. Acciones  en general son: Vasonstricción Efecto presor Acciones  en general son: Broncodilatador Efectos en miocardio Efectos en miometrio

Estructura química agonistas adrenérgicos La betafeniletilamina es el compuesto madre de los agonistas adrenérgicos. La estructura permite hacer substituciones en el anillo aromático y los carbonos  y . Catecol: Nombre dado al dihidroxibenceno substituído con grupo OH en las posiciones 3 y 4. Aumento de tamaño del grupo amino aumenta la acción  adrenérgica. Ej: Epi, NE, Isoproterenol. La máxima actividad en recptores  y  depende de la presencia de OH en las posiciones 3 y 4. Ej: Phe menor potencia que Epi y NE.

Estructura química agonistas adrenérgicos Substituciones OH en posiciones 3 y 5 confieren acción  2. Substitución en carbón  las hace resistentes a la acción de la MAO. Ej: Efedrina y Anfetamina. Substitución en carbón  afecta liposolubilidad y acción en SNC.

Epinefrina, propiedades farmacológicas Potente estimulador alfa y beta adrenérgico. Sus efectos son paricularmente importantes en el sistema cardiovascular. Vaspressor: Inyección causa aumento PA proporcional a la dosis, disminución por debajo de niveles basales y luego normalización. Aumenta la presión sistólica. Efecto inótropo positivo, cronotropo positivo. Actúa sobre receptores  1 en miocardio y células marcapaso Vasoconstrictor (piel, mucosas, riñón, a). En dosis terapéuticas no afecta la circulación cerebral. Aumenta la presión circ pulmonar, puede llegar a edema. Vasodilatación coronaria por acciones indirectas. Produce vasodilatación en circulación del m. esquelético por agonismo 2 adrenérgico. Dosis pequeñas (0.1 ug/Kg) puede causar una pequeña dismuniución en la PA o respuestas bifásicas debido a agonismo  2.

Epinefrina, Farmacocinética Inyección IV o intracardíaca (0.25 a 1.0 mg). No suministrar vía oral por mala absorción es oxidada en mucosas y conjugada en el hígado. Absorción sub-cutánea ocurre lentamente (0.3 a 0.5 mg), se puede suministrar intramuscular. Puede evocar acciones en bronquios si se suministra por inhalación. Es rapidamente inactivada en el hígado (COMT y MAO).

Epinefrina, toxicidad efectos adversos y contraindicaciones. Miedo, ansiedad, tensión, intranquilidad, temblor, cefaleas, palpitaiones, dificultad respiratoria, mareos y convulsiones (raramente). Pacientes hipertiroideos e HTA son particularmente suceptibles a las respuestas presoras. Las reacciones adversas mas serias son la hemorragia cerebral y arritmias. Generalmente por vía endovenosa, contrarrestables con nitroprusiato de sodio. La arritmia y fibrilación son raras pero se potencian en presencia de de anestésicos halogenados y en pacientes con IC. Angina también puede esperarse. Contraindicada en pacientes que reciben beta-bloqueadores no selectivos ya que se exacerban las acciones a1 adrenérgicas.

Norepinefrina Le falta la substitución metil en el grupo amino que tiene la epinefrina. Se encuentra en los terminales del SS y además en la médula suprarrenal (20-30%). Aumenta en la médula suprarrenal en el feocromocitoma (hasta 97%).

Norepinefrina, propiedades farmacológicas Potente agonista a, agonista b1 débil y menor acción b2. Acciones en el hombre son principalmente en el sistema cardiovascular. Aumenta presión sistólica y distólica. Aumenta la RPT y no modifica significativamenet el gasto cardíaco. Luego de inyeción se activan rapidamente los reflejos vagales cronótropos negativos, previniendo su acción cronótrpa positiva. También disminuye el flujo sanguíneo en músculo esquelético, a diferencia de Epi. La VFG se mantiene, aunque disminuye marcadamente el fljo sanguíneo renal. Vasoconstrictor mesentérico. Aumenta el fujo coronario, acción indirecta.

Norepinefrina, farmacocinética No se absorve vía oral, absorción vía subcutánea es muy lenta. Uso sólo parenteral (2-4 ug / min, acción rápida). Metabolismo similar a Epi.

Norepinefrina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. Similar e Epinefrina. El riesgo de producir arritmia contraindica su uso en presencia de anestésicos halogenados, contraindicada en HTA. Puede producir necrosis localizada por extravasación en el sitio de inyeción. Uso terapéutico muy limitado, sólo en casos de shock.

Fenilefrina Agonista a1 selectivo, sintético. Muy débil agonista  en dosis altas. Aumenta la RPT, aumenta la PA Uso en el tratmiento de shock e hipotensión (anestesia). También como descongestionante nasal y midriático.

Clonidina Agonista a2 selectivo, sintético Utilizada en el tratamiento de la HTA. Disminuye la liberación de NE de los terminales, particularmente en SNC. Sin embargo, utilizada por vía EV causa aumento de la PA por activación de eceptores a2 post-sinápticos en el músculo liso vascular. Tiene 100% biodisponibilidad VO. v/2 de eliminación 6-24 horas. 50% se elimina por vía renal intacta. También se ha utilizado como parches dérmicos. El principal efecto adverso es sequedad de boca y sedación. También se utiliza en el diagnóstico de Feocromocitoma.

Dopamina, propiedades farmacológicas A bajas concentraciones interactúa con receptores de tipo D1, vasodilatador especialmente en lecho renal, coronario y mesentérico. A concentraciones mayores ejerce su acción también sobre receptores  1 adrenérgicos, actuando como inótropo positivo. Modula liberación de NE de los terminales simpáticos, por acción D2. Produce taquicardia, aunque menos marcada que el isoproternol. Leve efecto presor sobre distólica. En general no modifica RPT. No tiene efectos en SNC ya que no cruza la barrera hematoencefálica.

Dopamina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones La hipovolemia de ser corregida antes de su uso, paciente debe ser monitorizado (PA, PVC, diurésis). Complicaciones derivadas de dosis excesivas, con acción simpáticomimética: Nausea, vómitos, taquicardia, angina, cefalea, hipertensión arterial. Necrosis en sitio de inyección. Gangrena extremidades.

Agonistas  adrenérgicos Después del tratamiento del asma con epinefrina en la década del 40 se desarrolló el primer agonista beta puro : Isoproterenol. Posteriormente se han desarrollado agonistas  2 selectivos.

Isoproterenol, propiedades farmacológicas Agonista  no selectivo de alta potencia y muy baja afinidad por receptores . Disminuye la RPT, músculo esquelético, lecho renal y mesentérico. Disminuye presión distólica, cae la PAM. El gasto aríaco aumenta por la caída de la post-carga y las acciones inótropa y cronótra positiva. Relaja el músculo liso, su ación es más pronunciada en TD y a nivel Bronquial (inhibe la liberación de histamina). También tiene ación catabólica, menos acentuada que Epi y NE, a que estimula la liberación de insulina.

Isoproterenol, farmacocinética Se absorve rapidamente por suministro vía respiratoria (aerosol). Se metaboliza en hígado y tejidos por la COMT. Es pobre substrato para la MAO y no es recaptada en terminales nerviosos. Acción corta.

Acciones cardiovasculares de agonistas adrenérgicos ACCION SOBRE FENILEFRINA EPINEFRINA ISOPROTERENOL RESISTENCIA VASCULAR Piel, mucosas (a) Musculo esquelético (b2, a) Renal (a, b) Mesentérica (a) RPT Tono venoso CORAZON Contractilidad b1 Frecuencia cardíaca (predominantemente b1) Volumen expulsivo Gasto Cardíaco PRESION ARTERIAL Media Sistólica Diastólica ++ + +++ 0 O + - (vagal) 0 + (indirecto) - + O – + O - - - DOPAMINA 0 O - ++ 0 O + O + 0 O ++

Dobutamina, propiedades farmacológicas Se parece a la Dopamina pero con substitución aromática en el grupo amino. Inicialmente considerada agonista 1 específico, sin embargo sus acciones dependen de la interacción con receptores  y  adrenérgicos. El isómero – es agonista  1 y el + es antagonista y 10 veces más potente sobre  (mayor afinidad  1 que  2).

Dobutamina, propiedades farmacológicas Acciones cardiovasculares: Es inótropo + y con leve acción cronótropa. No afecta la RPT.

Agonistas b2 selectivos Desarrollados para el tratmiento del asma y el broncoespasmo. Poseen un agonismo b1 poco marcado, pero clinicamente observable a altas dosis de fármaco. Las modificaciones estructurales han permitido aumentar la vida media y la biodisponibilidad por vía oral. No son substratos para la COMT debido a substituciones en las posiciones 3 y5 del anillo. Mayor afinidad b2 por substituyentes grandes en el grupo amino. Metaproterenol Terbutalina Albuterol (Salbutamol)

Agonistas b2 selectivos, usos terapéuticos Rápida absorción vía oral, también utilizados por vía subcutánea. Su uso más popular es en aerosol para el tratamiento de la obstrucción bronquial. Sólo 10% de la dosis suministrada ingresa por la vía pulmonar. Vidas medias varían entre 4 a 6 horas

Agonistas b2 efectos adversos, toxicidad, contraindicaciones Derivados de acciones en b1. Temblor muscular Desarrollo de tolerancia. Ansiedad, intranquilidad. Taquicardia, acción en corazón b1. Puede llegar a arritmias e isquemia en pacientes predispuestos. Efecto catabólico, observable en tratamientos por vía parenteral.

Agonistas Adrenérgicos Misceláneos Anfetamina: Potente acción estimuladora en el SNC, sumado a las acciones  y b periféricas de otros simpáticomiméticos. A diferencia de la epinefrina, tiene buena biodisponibilidad por VO y su V1/2 de eliminación es de varias horas. Aumenta PA sistólica, diastólica y media, puede causar bradicardia refleja. Puede afectar la motilidad intestinal y la capacidad miccional.

Anfetamina acción

Anfetamina En SNC ejerce estimulación cortical y de la sutancia reticular. Efectos en el estado de ánimo varían según personallidad y estado previo a la dosis: Alerta Disminución de sensación de fatiga Aumento de iniciativa Autoconfienza Elación y euforia Mejora de desempeño físico. El abuso va acompañado de depresión y cansancio. Cefalea, palpitaciones, mareos, confusión, delirio, fatiga. Disminución del apetito: disminución de ingesta, sin efectos metabólicos significativos. Actuaría en los centros hipotalámicos en el centro del apetito, pero no sobre el centro de saciedad. En el hombre su efecto sobre centro de apetito desaparece rapidamente. Produce dependencia y tolerancia.                                              

Efedrina Agonista  y b adrenérgico. Aumenta liberación de NE en terminales simpáticos. Aumenta el GC y la PA. Produce dificultades miccionales. Posee acciones estimulates similares a las de anfetamina, pero es de menor eficacia. Eliminación urinaria. V1/2 3-6 horas.

Cocaína Derivado del Erythroxylon Coca, andino. Anestésico local de acción simpaticomimética periférica que resulta de la inhibición de la recaptación en las sinápsis periférica noradrenérgica. Penetra con facilidad el SNC, produce efectos similares a la anfetamina , pero de menor duración y mayor intensidad. En el SNC su acción principal es inhibir la recaptación de dopamina. Puede ser fumada, inhalada e inyectada.

Cocaína, mecanismo de acción                                                                      

Cocaína, Efectos CNS: Estado de bienestar y euforia. Excitación, intranquilidad. En dosis pequeñas no causa trastornos motores, en dosis habituales desencadena temblor y hasta convulsiones tónico clónicas. Puede estimular el centro del vómito, con sensibilidad variable entre sujetos. Después de la fase de excitación rápidamente se produce fase depresora, que puede llegar hasta el paro respiratorio y muerte. Cardiovasculares. Dosis bajas causan acción sinergística con el parasimpático. Dosis mayores aumentan el cronotropismo. Aumento inicial de la PA por efecto vasoconstrictor y cronotropismo, luego caída de la PA. Dosis altas pueden causar isquemia, infarto o muerte por insuficiencia cardiaca. Temperatura corporal: Pirogénica, aumenta la actividad muscular, Síntoma de sobredosis Anestésico local: Uso oftalmológico.

Cocaína Anfetaminas Efedrina