Manejo médico de pacientes con asma bronquial Dr. Jacinto Santiago Mejía Depto. de Farmacología Facultad de Medicina, UNAM Noviembre de 2008 1

ASMA BRONQUIAL ENFERMEDAD INFLAMATORIA CRÓNICA DE VÍAS AÉREAS Se caracteriza: episodios de DISNEA, SIBILANCIAS, TOS, OPRESIÓN TORÁCICA, especialmente en NOCHES Y POR LA MAÑANA. CAUSA: OBSTRUCCION reversible (espontánea o por Tx) AL FLUJO DE AIRE POR: CONTRACCION DEL MUSCULO LISO, EDEMA DE MUCOSA (FUGA DE LÍQUIDO VASCULAR),  SECRECION DE MOCO, INFILTRADO DE CÉLULAS INFLAMATORIAS (EOSINOFILOS, BASÓFILOS, MACRÓFAGOS Y LINFOCITOS T, CÉLULAS CEBADAS) ASMA BRONQUIAL

OTRO RASGO CLINICO: HIPERREACTIVIDAD ( SENSIBILIDAD) A ESTÍMULOS NO ESPECÍFICOS (desencadenantes de exacervaciones): olores fuertes, aire frío, contaminantes, sustancias (histamina, acetilcolina) Los síntomas se presentan o empeoran con el ejercicio o la exposición a infección viral, animales con plumas o pelo, humo de cigarro, ácaros de polvo doméstico, polen,etc.

CAMBIOS ESTRUCTURALES (quizá POR INFLAMACION PERSISTENTE): DESCAMACIÓN EN PARCHES DEL EPITELIO,  GROSOR COLAGENO DE LA MEMBRANA BASAL, E HIPERPLASIA/HIPERTROFIA DEL MÚSCULO LISO.

Hallazgos a la exploración Varían con la gravedad de la crisis: Cianosis, Uso/músculos de la respiración accesorios, Tiro intercostal, Sibilancias bilaterales diseminadas, incluso audibles a distancia,  con la espiración forzada. En casos graves, silencio pulmonar

Epidemiología Problema de salud creciente en México. La prevalencia varía, más frecuente entre 8 y 10 años de edad. La mortalidad por asma es rara. En México, entre 1ª 10 causas de utilización de los servicios de salud, especialmente en urgencias y consulta externa.

Mediadores liberados en la fase temprana en la fase tardía Histamina Factores quimiotácticos Leucotrienos Enzimas Prostaglandinas Expresión de moléculas de adhesión (1-2 minutos) 90% de los pacientes Leucotrienos Prostaglandinas Citocinas Cininas Productos celulares pro inflamatorios (4-12 hrs) 50% de los pacientes

Objetivo terapéutico  síntomas (terapia de rescate)  recurrencia de crisis asmáticas (control a largo plazo)

2. Medir y vigilar la severidad 1. Educación. Pacientes y familiares Asma: frecuentemente es reversible, de manera espontánea o como resultado del tratamiento 2. Medir y vigilar la severidad Clasificación Gina Síntomas Nocturnos FEV1 Persistente Grave Continuos Actividad física limitada Frecuentes <60% del previsto Variabilidad > 30% Moderada Diarios Ataques afectan la actividad > 1 vez por semana 60 - 80% del previsto Variabilidad > 30% Leve > 1 vez por semana pero < 1 vez al día > 2 veces al mes 80% del previsto Variabilidad 20 - 30% Intermitente < 1 vez por semana Asintomática y PEF normal entre ataques <80% del previsto Variabilidad < 20% Una característica es suficiente para colocar al paciente en cada categoría 9

3. Medidas generales de prevención  de ácaros del polvo Asear la casa (sin el enfermo) Cubrir los colchones Eliminación de ácaros Alta temperatura (lavado o planchado de ropa de cama) Ambiente seco Acaricidas Alergenos: Acaros del polvo, caspa de animales, pólenes, cucarachas, conservadores de alimentos Contaminación: Humo de tabaco, vehículos y fábricas Medicamentos: Aspirina y similares, beta-bloqueadores 10

4. Fármacos útiles en el tratamiento del asma bronquial 1. Broncodilatadores a. Adrenérgicos 2 Salbutamol (prototipo terapéutico) Terbutalina b. Anticolinérgicos Ipratropio c. Xantinas Aminofilina Teofilina 2. Antiinflamatorios a. Esteroides: beclometasona (prototipo terapéutico), hidrocortisona b. Antileucotrienos: montelukast (prototipo terapéutico) c. Cromonas: cromoglicato d. Anticuerpos anti IgE Omalizumab

Medicamento sintomático o preventivo? SINTOMÁTICO BRONCODILATADORES Reducen o suprimen rápidamente el broncospasmo y los síntomas respiratorios PREVENTIVO ANTIINFLAMATORIOS Reducen paulatinamente la inflamación y la hiperreactividad de los bronquios 12

1. BRONCODILATADORES: Relajación del músc. bronquial Agonistas adrenérgicos β2: salbutamol, formoterol Inhibidores de la fosfodiesterasa: teofilina Antagonistas colinérgicos: Ipratropio Indicación de Tx broncodilatador (de rescate) De preferencia por inhalación Sólo cuando haya síntomas (no se recomienda por horario) En asma persistente debe usarse en combinación con esteroides 13

Blancos farmacológicos p’ broncodilatación

Agonistas adrenérgicos β2: Salbutamol, formoterol Activa Gs, ↑AMPc e inhiben la contracción = broncodilatación Adrenalina…? 15

Agonistas adrenérgicos β2: SALBUTAMOL Inhalado: efecto rápido, sensación de alivio inmediato, perdura 4 h Útil: asma, broncoespasmo, amenaza de aborto, bronquitis crónica (EPOC), enfisema FORMOTEROL Existen agonistas de acción prolongada Útil: broncoespasmo, EPOC, asma (profilaxis) Además, β2 de acción prolongada Mejoran el funcionamiento mucociliar Disminuyen la permeabilidad vascular. Modulan la liberación de mediadores de células cebadas y basófilos 16

Reacciones adversas Contraindicaciones β2 Vía Efectos adversos Recomendaciones Salbutamol Terbutalina Fenoterol Inhalación Nerviosismo, temblor, taquicardia, hiperglicemia, hipopotasemia, hipomagnesemia Sólo alivio sintomático Formoterol Salmeterol Mismos Asma persistente Contraindicaciones Hipertiroidismo, diabetes mellitus, arritmias, cetoacidosis, embarazo

Asma. Marcadores clínicos de control Mejoría en signos y síntomas Mejoría en la función pulmonar Disminución de las exacerbaciones Disminución en el uso de β2 inhalado Seguimiento Agravamiento del asma ? Obliga a manejo con esteroides más que a incrementar la dosis de broncodilatadores. Agonistas β2 de acción prolongada + dosis bajas de esteroides = mejor control que dosis mayores de esteroides. 18 18

Inhibidor de la fosfodiesterasa: Teofilina Inhibe a fosfodiesterasa, ↑[AMPc]= relajación Relajación músc. bronquial y vasos sanguíneos pulmonares También previene fatiga muscular, estimula miocardio, reduce resistencia vascular pulmonar y sistémica, vasoconstricción cerebral y estimulación de SNC 19

Teofilina Admón oral Tx de asma, bronquitis y enfisema No usar: embarazo, lactancia, Px c/antecedentes de enfermedad cardiaca RAF: Náusea, ERGE, vómito, cefalea, insomnio, nerviosismo, taquicardia, temblor. Descontinuar si estimulación cardiaca o de SNC es muy severa 20

Anticolinérgico: ipratropio Antagonista comp no selectivo de receptores muscarínicos Bloquea el estímulo parasimpático broncoconstrictor Útil en Px c/asma resistente a agonistas adrenérgicos, EPOC, bronquitis y enfisema 21

Ipratropio Admón inhalación. La broncodilatación se manifiesta en 1 a 3 h y perdura por 4 a 8 h Contraindicado en hipersensibilidad a atropina y derivados, lecitina de soya Deben evitarse antigripales antihistamínicos RAF: Sequedad de boca, tos, sabor amargo, náuseas, molestia abdominal, cefalea, nerviosismo, palpitaciones. 22

Prevención de recurrencias al controlar la respuesta inflamatoria Los ataques de asma son episódicos, pero la inflamación esta presente en todas las formas Prevención de recurrencias al controlar la respuesta inflamatoria

Leucotrienos en el asma… Lipooxigenasa (mastocitos, basófilos, eosinófilos y neutrófilos) LTB4 quimiotáctico potente d’ neutrófilos y eosinófilos LTC4, LTD4 y LTE4 producen broncoconstricción, edema (permeabilidad endotelial) y secreción de moco 24

Antileucotrienos: montelukast Antagonista de receptor CysLT1: músc. liso y cels de la inflamación (leucocitos, linfocitos T, eosinófilos y monocitos) de las vías respiratorias Efecto broncodilatador y antiinflamatorio Usos: Profilaxis asma, broncoconstricción inducida por ejercicio, rinitis alérgica estacional Nota: no detiene un ataque ya iniciado Se usa en niños de 6 años y más Contraindicado: embarazo, lactancia 25

Ventajas de antileucotrienos Control eficaz del asma (rango amplio de severidad) Perfil único: antiinflamatorio-broncodilatador Vía oral, indice terapéutico alto No alteran la respuesta a los agonistas-2

Cromoglicato de sodio (cromolín sódico) Impide la entrada de calcio: inhibiendo liberación de histamina y leucotrienos. Disminuye quimiotaxis (neutrófilos, eosinófilos, monocitos) Carece de otras propiedades No detiene el ataque agudo Profilaxis de asma y broncoespasmo inducido por ejercicio o por a alergenos Admón inhalación RAF: mal sabor de boca, sequedad e irritación de la garganta 27

Antileucotrienos y cromonas Fármaco Vía Efectos adversos Recomendaciones en asma Montelukast Zafirlukast Oral Infrecuentes: cefalea, irritación gástrica, dolor abdominal, decaimiento, etc. Control a largo plazo (adultos y niños >6 años); no usar en embarazo y lactancia. Cromoglicato Inhalación Prácticamente ninguno Control a largo plazo, prevención del broncoespasmo por ejercicio

Pacientes con asma moderada de más de 5 años de duración Candidatos para esteroides inhalados + Broncodilatadores de accion prolongada

Esteroides, mecanismos…en fase tardía Inhibición de vías proinflamatorias Induce y activa a anexina I (inhibina) Anexina I inhibe a fosfolipasa A2, bloqueando la liberación de ac. araquidónico. Induce y activa a MAPK fosfattasa I, por lo cual PLA2 no puede ser activada Bloquea la transcripción de NFkB (factor para citocinas, moléculas de adesión y quimiotaxis), Inhibición de la migración y la activación de células inflamatorias COX2 no se activa.

Actividad en Fase Tardía Esteroides Actividad en Fase Tardía 31

Esteroides. Efectos terapéuticos  inflamación de vía aérea  hiperreactividad bronquial  permeabilidad capilar  secreción mucosa de las vías aéreas  expresión de receptores beta

Beclometasona Absorción Oral (90%) Depósito Pulmonar (10%) LOS ESTEROIDES SE ABSORBEN DE ACUERDO CON EL TAMAÑO DE LA PARTICULA menor a 5 μm en vías periféricas menor a 1 μm se exhala 33

Antiinflamatorios esteroideos Vía Efectos adversos Recomendaciones Beclometasona Triamcinolona Inhalación Disfonía, candidosis bucofaríngea Asma persistente (1ª elección, ajustar cada 3 m) Prednisona Oral Dosis altas y tiempo prolongado: retardo en crecimiento, osteoporosis, hipertensión, gastritis, etc. Control de crisis (dosis altas o medianas por no más de 10 d) Metilprednisolona i.v Como prednisona (más potente q’ hidrocortisona) Hidrocortisona

Esteroide inhalado Indicado en todo paciente con asma persistente Mientras más pronto, mejor posibilidad de control Su retraso permite mayor deterioro de la función pulmonar Pocos efectos adversos ? (riesgo/beneficio: altamente favorable) 35

Efectos adversos…dosis altas x tiempos prolongados:

Omalizumab, para adultos y niños > de 12a Anticuerpo monoclonal dirigido contra el dominio C3E de IgE. Desde 1ª admón  los niveles de IgE circulante y, en consecuencia,  la respuesta inflamatoria temprana y tardía a los alérgenos inhalados. Control de asma grave donde esteroides inhalados no sean suficientes (no p/crisis asmática, efecto evidente después de varias semanas) Contraindicado en quimioterapia e infecciones crónicas recurrentes. RAF: ? La frecuencia y perfil de reacciones adversas aun es incompleto. Frecuentes: diarrea, náusea, vómito, reacciones en el sitio de inyección como dolor, edema, eritema, prurito.

El tratamiento del asma, no se recomiendan Sedantes Evitar la ansiedad no mejora la obstrucción y puede pasar desapercibida una insuficiencia respiratoria Diuréticos inhalados No se ha probado su utilidad Esteroides de depósito Efectos colaterales graves a largo plazo Adrenalina Se justifica su uso si no se cuenta con agonistas β2 Mucolíticos (ambroxol) Pueden  la hiperreactividad, sobre todo si son nebulizados Antihistamínicos No mejoran al asmático. Pueden ser útiles en rinitis concomitante Antitusígenos Pueden ser causa de obstrucción fatal, al no eliminar el moco Sulfato de magnesio No se ha mostrado su utilidad Acupuntura No se ha probado su utilidad. No mejoran al asmático Fisioterapia La percusión y vibración  hiperreactividad. Los ejercicios de espiración forzada en las agudizaciones no mejoran la evolución. La rehabilitación no es necesaria pero se debe estimular al paciente a que haga deportes Antibióticos Es muy poco frecuente que se deba a infecciones bacterianas, los datos como fiebre, expectoración amarillenta y ataque al edo. Gral= inf. virales y por la inflamación característica del asma 38

Formas leves  Formas graves Asma, tratamiento farmacológico escalonado P E R S I S T E N T E INTERMITENTE Leve Moderada Grave Prednisona Omalizumab Beclometasona/ Montelukast Salbutamol 0.5 mg/kg/día Subcutáneo Inhalado/oral Inhalado/oral Inhalado/oral Las veces necesarias Las veces necesarias Las veces necesarias Las veces necesarias Formas leves  Formas graves

Lecturas recomendadas Cano Valle F, Serna Secundino HI. Fármacos útiles en el tratamiento del asma bronquial. En: Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez Carranza R, Vidrio López H, Campos Sepúlveda AE (editores). McGrawHill- Interamericana, México 2007. Chu EK, Drazen JM. Asthma: one hundred years of treatment and onward. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1202-8.

Asma bronquial. Caso clínico Niño de 10 años, es llevado a consulta por ser tosedor crónico, principalmente cuando corre. Al interrogatorio la madre niega otros síntomas respiratorios. A la exploración física no se encontraron alteraciones. El diagnóstico clínico más probable es: Infecciones de vías aéreas de repetición Rinitis crónica Bronquitis crónica Asma

Al no encontrar alteraciones en el niño, Espirometría El método Dx de primera elección es: Prueba dx más efectiva y muestra el grado de obstrucción de los bronquios: Rx de tórax Espirometría Pruebas cutáneas Rinomanometría 42

Evaluación de la función ventilatoria Capacidad vital forzada Volumen Espiratorio Forzado al primer segundo (FEV1), Volumen de aire que puede ser espirado tan fuerte y rápido como nos sea posible y tras una inspiración máxima. Corresponde con el volumen máximo de aire que puede ser espirado en el primer segundo de la Capacidad Vital Forzada (FVC). Normalmente su valor está en torno al 80% de la Capacidad Vital Forzada (FVC) (FEV1/FVC=80%).

La espirometría muestra un FEV1 del 72%, por lo que usted confirma un patrón funcional respiratorio de tipo: Normal Restrictivo Obstructivo Mixto El fármaco de elección para el control rápido de los síntomas respiratorios es: Salbutamol en jarabe Salbutamol inhalado Prednisona oral Hidrocortisona IV 44

Montelukast y beclometasona Ambroxol En base a los datos clínicos y funcionales, el fármaco de elección para el control a largo plazo es: Penicilina Salbutamol Montelukast y beclometasona Ambroxol Meses después el niño se encuentra clínica y funcionalmente controlado; sin embargo, dada la edad del paciente y la posibilidad de recaída, la estrategia ideal de tratamiento es: Inmunoterapia Cambiar medicamentos a vía oral Educación Ketotifeno 45

Usted le responde que el asma es: Curable Incurable e incontrolable Una vez controlados los síntomas del asma y mantener así al paciente por 3 meses, Intentar una disminución gradual de la terapia, lo mínimo requerido que mantenga al paciente controlado. Un año después el niño se encuentra asintomático. La madre acude al consultorio porque desea saber si su hijo ya se ha curado Usted le responde que el asma es: Curable Incurable e incontrolable Incurable y controlable No se modifica con el tiempo 46

Vía de inflamación, involucrada en el Asma Fosfolípidos de membrana Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Lipooxigenasa LTB4: Quimiotaxis LTC4, LTD4, LTE4 CysLT1: secreción de moco, broncocostricción, edema, eosinifilia FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS ÚTILES EN ASMA