Intoxicación con Paracetamol Myriam Ampuero. Loreto Ramos.

Intoxicaciones en Chile Aproximadamente el 7% de las consultas pediátricas de urgencia son consecuencia de intoxicaciones. No todos los intoxicados ameritan una hospitalización, datos estadísticos muestran que sólo se hospitalizan 7% de los pacientes que consultan por este motivo. Rev Méd Chile 2002; 130: 691 -698 Rev. chil. pediatr. v.70 n.4 Santiago jul. 1999

Estudio Intoxicaciones Agudas. An. Med. Interna (Madrid) vol.21 no.2 Madrid Feb. 2004

Consultas sobre intoxicaciones, según CITUC Memoria 2003, CITUC

Paracetamol Metabolito derivado de Fenacetina, antiguo fármaco descontinuado por su toxicidad a dosis terapéuticas. Desde Años 50 destacado como Analgésico de primera elección en dolor moderado agudo y crónico. Además de propiedades antipiréticas. En año 1966 se describe primer caso de toxicidad por este medicamento. (Davidson DG, Eastham WN. Acute liver necrosis following overdose of paracetamol. Br Med J 1966;5512:497-9)

Paracetamol La dosis terapéutica: Niños: 10-15 mg/Kg (máximo 80mg/kg). Adultos: 250-1000 mg (máximo 4 g por día). La dosis tóxica mínima es de 140-150 mg/Kg para niños y 7,5-10 g para adultos. Sin embargo, estas dosis puede variar dependiendo de los niveles basales de glutatión entre otros factores (DHC, alcoholismo, uso fármacos). Intoxicaciones, epidemiología, clínica y tratamiento, París y Ríos. PUC

Mecanismo de acción Se desconoce el mecanismo exacto de acción , aunque se sabe que actúa a nivel central: Se cree que el paracetamol aumenta el umbral al dolor inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, El paracetamol no inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria. No altera la función plaquetaria El paracetamol también parece inhibir la síntesis y/o los efectos de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del dolor a los estímulos mecánicos o químicos. Bloqueando el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la temperatura inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. El calor es disipado por vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo periférico y sudoración. El paracetamol no es teratogénico. Existe traspaso a la leche materna, la ingestión neonatal máxima será menos del 2% de la dosis materna.

Farmacocinética Absorción rápida y completa por el tracto digestivo. Concentración máxima se alcanza a los 30-60 minutos. Se distribuye ampliamente en todos los tejidos (Vd aprox. 1 L/kg ). Metabolismo hepático, 94% se glucoroniza y un 4% se metaboliza vía citocromo P450 en NAPQI metabolito tóxico. Insuficiencia renal se acumulan los metabolitos. El paracetamol se elimina entre 2-4 horas en pacientes con función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración. Disfunción hepática t½ aumenta sustancialmente produciendo necrosis hepática.

Metabolización del Paracetamol HN C CH3 HN C CH3 HN C CH3 (20-46%) (40-67%) O OH O Citocromo P-450 – menor vía (5-15%), excepto en sobredosis Sulphate glucuronide O N C CH3 NABQI

(Glutathione-S-transferase)

Toxicidad por Paracetamol en otros Órganos Alteraciones sensoriales aguda (coma o agitación). Acidosis Metabólica. La administración de N-acetilcisteína o metionina reducen la toxicidad hepática, pero no previene la toxicidad renal, en la que juegan un cierto papel los conjugados sulfurados del paracetamol y que se caracteriza por nefritis intersticial y necrosis papilar (10% presenta toxicidad renal).

Inducción del citocromo P450: otros medicamentos o por consumo crónico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol puede ser incluso protectora frente al daño por paracetamol, ya que compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la producción de NAPQI . Depleción de glutatión: Períodos de ayuno y desnutrición, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a depleción de glutatión. Factores genéticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicación. Asimismo, se ha reportado que la glucuronización disminuida en el síndrome de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.

Cuadro Clínico Si bien las manifestaciones tempranas de toxicidad por paracetamol son leves e inespecíficas (y no predicen la gravedad de la hepatotoxicidad), son importantes de reconocer tempranamente. Etapa I (primeras 24 h): Puede haber náuseas, vómitos, letargia, malestar general aunque puede ser completamente asintomático. En niños pequeños hay sudoración importante Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los exámenes de laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondro derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis. Intoxicaciones, epidemiología, clínica y tratamiento, París y Ríos. PUC

Cuadro Clínico Etapa III (72 a 96 h): Se llega al máximo de elevación de transaminasas, sobretodo SGOT llegando en ocasiones a exceder 20.000 IU/mL. Clínicamente puede haber ictericia, encefalopatía y coagulopatía. El 25 a 50% de los afectados presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda. Etapa IV (4 días a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa anterior entran a una etapa de recuperación cuya duración depende de la gravedad del compromiso inicial. Intoxicaciones, epidemiología, clínica y tratamiento, París y Ríos. PUC

Niños y Paracetamol Intoxicación por Paracetamol, generalmente, es por abuso (sobredosificación) o accidente ( uso formulación para adulto,etc.) Tienen una mejor tolerancia a las intoxicaciones por paracetamol. Mayor recambio de glutatión. Intoxicaciones, epidemiología, clínica y tratamiento, París y Ríos. PUC

Manejo General de la Intoxicación por Paracetamol El papel de antídotos es restringido a una minoría de las drogas… utilice la N-Acetil-Cisteina. En la mayor parte de los casos de intoxicación, la supervivencia es dependiente del buen manejo (medidas de sostén) y antídoto (si corresponde)). Supervise la vía aérea (la posición - intubación). Mantenga buena saturación de oxígeno. Mantenga la temperatura de cuerpo. Controle y corrija cualquier hipotensión o la hipertensión. Controle y corrija el equilibrio Ácido-Base y Electrolitos. Monitor para disritmias (papel 2rio. de anti-arrítmicos). Preocúpese de tomar en cuenta otros problemas simultáneos médicos: por ejemplo, un usuario de droga endovenosa puede tener una septicemia, endocarditis, hepatitis, etc..

Manejo de la Intoxicación por Paracetamol: ¿Tratamiento Efectivo?: Beneficioso: N-Acetil-Cisteina. Probablemente Beneficioso: Metionina. Efectividad Desconocida Carbón Activado. Lavado Gástrico. Jarabe de Ipeca.

N-Acetil Cisteina (NAC)

N-Acetil Cisteína

N-Acetil-Cisteína Indicaciones de tratamiento con NAC son: Pacientes con concentraciones plasmáticas sobre la línea de toxicidad posible en el nomograma de Rumack-Matthew (figura normograma). Ingesta única mayor a 7.5 g en un adulto (o 150 mg/Kg en niños) si no hay disponibilidad de contar con niveles dentro de las primeras 8 horas. Pacientes con hora de ingestión desconocida y niveles plasmáticos sobre 10 µg/mL. Pacientes con historia de consumo excesivo de paracetamol y evidencias de hepatotoxicidad en exámenes de laboratorio. Intoxicaciones, epidemiología, clínica y tratamiento, París y Ríos. PUC

Nomograma de Paracetamol Intoxicaciones, epidemiología, clínica y tratamiento, París y Ríos. PUC.

N-Acetil-Cisteína Vía intravenosa (Tratamiento 20 horas y 15 minutos): dosis inicial de 150 mg/Kg en 15 minutos. Posteriormente, 50 mg/Kg en 4 horas y, por último, 100 mg/Kg en 16 horas. Vía intravenosa (Tratamiento 48 horas): dosis inicial de 140 mg/Kg en una hora. Cuatro horas después se inician 12 dosis de mantenimiento de 70 mg/Kg en una hora cada 4 horas. Uso oral estándar (Tratamiento 72 horas). Dosis inicial : 140 mg/kg. Dosis mantención: 70 mg/kg c/d 4 horas por 17 dosis. Utilizar con jugo, tomar en recipiente con tapa o administrar por sonda. Puede requerir asociación con Antieméticos, en algunos pacientes. Intoxicaciones, epidemiología, clínica y tratamiento, París y Ríos. PUC

Carbón Activado Puede adsorber parte del antídoto N-Acetil-Cisteína. Se sugiere, utilizar 1-2 horas posterior a la primera dosis de N-Acetil-Cisteína Intoxicaciones, epidemiología, clínica y tratamiento, París y Ríos. PUC

Lavado Gástrico o Jarabe Ipeca Emesis con Jarabe de Ipeca antes de 30 minutos post ingestión de paracetamol. Lavado gástrico antes de 60 minutos post ingestión de paracetamol si no se logró emesis. Su beneficio estaría cuando co-existe la ingesta de otros medicamentos.

Insuficiencia Hepática Fulminante El Paracetamol, cuya toxicidad es dosis dependiente, es la causa más frecuente de Insuficiencia Hepática Fulminante (IHF) por drogas, llegando a ser, según las series, entre el 12-57% de las causas(1,2,3). En pacientes alcohólicos o que ingieren fármacos que estimulen el citocromo P450, la dosis requerida para producir IHF es menor(1,4). 1. Bernstein D, Tipodi J. Fulminant hepatic failure. Crit Care Clin 1998; 14: 181-97. 2. Hoofnagle J, Carithers R, Shapiro C, Ascher N. Fulminant hepatic failure: summary of a workshop. Hepatology 1995; 21: 240-52. 3. Schiodt F, Atillasoy E, Shakil A, Schilff E, Caldwell C, Kowdley KV et al. Etiology and outcome for 295 patients with acute liver failure in the United States. Liver Transpl Surg 1999; 5: 29-34. 4. Lee W. Acute liver failure. N Engl J Med 1993; 329; 25: 1862-72.

Factores predictivos de mortalidad en la FHA de acuerdo a los criterios del King's College Hospital(Londres)                                                        Lee WM. Acute liver failure. N Engl J Med 1993;329:1862–1872. (Erratum N Engl J Med 1994;330:584E.)

Ingesta Accidental Debemos recomendar uso restringido, evitar abuso. No dejar nunca ningún fármaco al alcance de los niños. Uso de tapones y recipientes de seguridad. Guardar medicamentos y sustancias tóxicas en sus frascos originales. Campañas de Educación y reducción del Número de Comprimidos por Caja han resultado eficaces en disminuir el número de Intoxicaciones por Paracetamol.