CASO CLÍNICO: Meningitis Criptocócica en Gestación Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez Instituto de Medicina Tropical “AvH” Universidad Peruana Cayetano Heredia

HISTORIA CLINICA ANAMNESIS: Paciente mujer de 31 años de edad, gestante, natural de Chiclayo y procedente de Lima (Distrito San Martin de Porres), viuda, grado de instrucción: 5to Sec, ocupación: comerciante, admitida el 02/11/03 con un TE: 15 días FI: Insidioso; Curso:Agudo; SP: Cefalea, náuseas, vómitos, tos con expectoración purulenta, deposiciones líquidas (s/s, s/m, por 3 días) FUNCIONES BIOLOGICAS: Hiporexia, sueño interrumpido por cefalea. Pérdida de peso. Deposiciones: ninguna en las últimas 48 hrs

HISTORIA CLINICA ANTECEDENTES: G6P3112. FUR: 25/08/03 G1 (1990): fallecido por “infección” a los 29 días G2 (1991): natimuerto a las 32 sem. G3 (1994) vivo G4 (1996) vivo G5 (1998) aborto espontáneo G6: actual EG: 11 sem 5d por Ecografía Pareja sexual (esposo) fallecido (1999) por VIH+TB Núm. parejas sexuales post diagnóstico de VIH: 02

HISTORIA CLINICA EXAMEN CLINICO: FV: PA: 100/70 FC: 64x’ FR: 22x’ T: 36.8ºC; REH, REN, bradipsíquica, poco colaboradora. Onicomicosis en uñas de pies. No lesiones cutáneas. AR: DLN. CV: DLN. Abdomen: DLN. GU: No lesiones en GE: Especuloscopía: escasa ginecorragia NEUROL: Glasgow (AO:3 RV:5 RM:6)=14. LOTEP, No déficit motor ni sensitivo. Kernig (+), Rigidez de nuca (+) FO: Latido venoso ausente, no exudados hemorrágicos ni inflamatorios, papilas de características normales. Resto de Examen no remarcable.

EXAMENES AUXILIARES Hematología Fecha 02/11 Hcto % 36 Leucocitos 6,900 Bastonados 1 Segmentad 80 Eosinófilos 1 Basofilos 0 Monocitos 1 Linfocitos 17 Plaquetas x103 258

EXAMENES AUXILIARES Bioquímica Fecha 02/11 03/03 Glucosa 57 Creatinina 0.51 Urea 15 Na 136 134 K 3.31 3.56 Cl 103 108

EXAMENES AUXILIARES Estudio de LCR 02/11/03: Presión de apertura: 54 cm H2O “Hemático ligero”, ligeramente turbio. L:6 (PMN 50%; LMN 50%) GR:6,800. No gérmenes. Gluc: 30 mg/dL; Prot: 5 mg/dL. 03/11/03: Presión de apertura: 32 cm H2O “Cristal de Roca”. L:0. GR:06. Gluc: 41 mg/dL; Prot: 43 mg/dL. Tinta China: positivo. Látex para Cryptococcus neof. (+) 1/1512.

HISTORIA CLINICA Diagnóstico Diferencial Infección por VIH / SIDA (Estadío IV-C) Síndrome de Hipertensión Endocraneana Meningoencefalitis por: Criptococosis SNC TBC Multisistémica? Viral / Bacteriana? Neurosífilis asociada a VIH? Multigesta 11 Sem d/c amenaza de aborto

Problemas Infección por VIH/SIDA No TARGA No controles periódicos Gestante Hipertensión Endocraneana MEC x Criptococosis SNC? MEC x TB? Problema respiratorio TB vs Criptococosis diseminada en pacte VIH

Síndromes Cerebrales en VIH Enfermedad global o difusa Alteración del sensorio, convulsiones generalizadas Causadas por Meningoencefalitis, por hongos, virus o micobacteria Enfermedad Focal Hemiparesia o pérdida hemisensorial, déficits de campos visuales, trastornos del lenguaje Causada por toxoplasmosis, linfoma y leucoencefalopatía multifocal progresiva

Síntomas Neurológicos por VIH: Cefalea Síntoma común: Meningitis, encefalitis, vasculitis, lesiones de masa Toda cefalea nueva o con cambio en el patrón debe ser evaluada TAC o RMN, seguida de PL (si no hay contraindicación) En ocasiones la PL no debe esperar (si no hay contraindicación) CD4 < 200 obliga a descartar organicidad En el LCR medir siempre Presión de apertura y estudios para criptococo, BK, VDRL y debe congelarse muestra para PCR si fuese necesario

Estudios Diagnósticos en Compromiso Neurológico por VIH: TAC y RMN RMN más sensible que la TAC No existe imagen característica Patrones más comunes Alteración de sustancia blanca sin acentuación con contraste o efecto de masa: PML o encefalitis por VIH (más difusa) Acentuación periventricular del contraste: se observa en CMV o ventriculitis por Zóster Lesiones focales con edema y efecto de masa: toxoplasma o linfoma (causas más comunes) Hidrocefalia puede verse como secuela de meningitis por criptococo o tuberculosis

Estudios Diagnósticos en Compromiso Neurológico por VIH: LCR LCR anormal es común en VIH Todos los estadíos Algunos estudios señalan que 45% de pacientes con cefalea, alteración del sensorio y fiebre pueden tener LCR anormal (llegándose a diagnóstico en sólo 8%) Otros estudios en pacientes con déficit neurológico (neuropatía de pares craneales) refieren llegar al diagnóstico en el 40% Esencial para la detección de criptococosis meníngea, y meningitis tuberculosa o neurosífilis

Complicaciones del SNC en SIDA No focales Meningitis Aséptica Demencia Meningitis por Criptococo Meningitis Tuberculosa Neurosífilis Encefalitis por CMV Focales (Cerebrales) Toxoplasmosis Linfoma PML Tuberculoma Criptococoma Chagoma

SIDA y Compromiso SNC Hospital Nacional Cayetano Heredia Estudio Retrospectivo (1985 – 1992) 343 pacientes VIH positivos 230 (67%) en estadío SIDA 50 (21.7%) tuvieron compromiso neurológico Subdiagnóstico por falta de confirmación anatomo-patológica En 7 fue el marcador de estadío SIDA Rosario Rojas. Tesis Medicina UPCH, 1993

SIDA y Compromiso SNC - HNCH Manifestaciones más comunes Meningitis por Criptococo 25.5% (13) Toxoplasmosis 17.7% (9) Tuberculosis meningea 13.7% (7) Neuropatía periférica 13.7% (7) Demencia por VIH 9.8% (5) No diagnóstico definitivo 19.6% (10) CD4 promedio: 164.5 (rango: 5 a 600) Rango menor en Meningitis por Criptococo y Toxoplasmosis Rosario Rojas. Tesis Medicina UPCH, 1993

Meningoencefalitis Criptococócica en Pacientes con Infección VIH 2-10% de las infecciones oportunistas Usualmente se presenta como meningitis subaguda CD4 <100. Evolución <2 sems Manifestaciones clínicas vagas Se requiere alto índice de sospecha MG, náuseas, cefalea, fiebre Signos meníngeos usualmente ausentes (hasta 70%) Déficits pares craneales, convulsiones (10%) Puede dar lesión focal: Criptococoma Afección de ganglios basales: no se ve refuerzo con el contraste en la TAC

Cuadro Clínico en Pacientes con MEC Critpcocócica y SIDA Manifestaciones neurológicas Meningoencefalitis Fiebre y cefalea 80% Síntomas generales 50% Meningismo 30% Alteraciones de conducta 20% Fotofobia 28% Convulsiones 10% Criptococoma Asintomáticos Manifestaciones sistémicas Piel, genito-urinario, pulmonar, sangre y MO

MEC Criptococócica en VIH Métodos de Diagnósticos Estudio del LCR (normal hasta en 20%) Celularidad <5cells/mm : 30-60% (0-100 LMN) Glucosa >40mg/dL (50-70): 30-60% Proteínas <45mg/dL (30-150): 30% Cultivo positivo : 95-100% Tinta china : 60-80% Látex para Ag (0 - 1/8) : 90-100% Serología: 95% sensibilidad y especificidad TAC-cerebral / RMN

MEC Criptococócica en VIH Scan TC y RMN Usualmente normal o puede mostrar signos de elevación de la presión intracraneal Rara vez se evidencia aumento de densidad/intensidad con uso de contraste (en ocasiones meníngeo) Edema y efecto de masa, cuando existe hidrocefalia obstructiva

MEC Criptococócica en el Paciente con SIDA : Criterios de Severidad Examen tinta china positiva al inicio Alta presión de apertura LCR Glucosa baja LCR Pocos leucocitos en LCR (<20 leu/L) Criptococo aislado en un lugar extraneural (urocultivo, cultivo LCR + para criptococo) Títulos de antígenos inicial >1/32 Terapia corticoide

MEC Criptococócica en SIDA - HNCH Valores CD4 * Nº Frecuencia < 50 41 53.9% 51 - 100 18 23.7% 101 - 200 9 11.8% 201 - 400 8 10.5% > 400 0 0 * total 76 pacientes Andrade RM. Tesis Medicina UPCH, 2001

MEC Criptococósica en SIDA Hallazgos Clínicos (n=76) Síntomas referidos al ingreso: Cefalea 73 96.10% SAT 53 69.70% Vómitos 45 59.20% Fotofobia 13 17.10% Alteraciones visuales 13 17.10% Alteración de agudeza auditiva 18 23.60% Convulsiones 08 10.50% Dolor ocular 19 25.00% Signos encontrados al ingreso: Parálisis de pares craneales 14 18.40% Alteración del sensorio 19 25.00% Nistagmus 07 9.20% Alteraciones del disco óptico 24 31.50% Presencia de reflejos patológicos 09 11.80% Fiebre 30 39.50% Signos meníngeos 44 57.80% Andrade RM. Tesis Medicina UPCH, 2001

MEC Criptococósica en SIDA Características de LCR Celularidad <10 cels/campo 17/24 70.8% Glucosa < 50 mg/dL 71/76 93.4% Proteínas > 45 mg/mL 56/76 72.3% Títulos de Ag C.neoformans 67/76 88.2% Carga Viral < 111,205 copias/mL 07/76 18.4% 111,205 - 327,573 13/76 34.2% 327,573 - 634,558 07/76 18.4% > 634,558 11/76 28.9% Andrade RM. Tesis Medicina UPCH, 2001

Criptococosis Prueba de Aglutinación en Látex Prueba de falsos positivos en suero con: Presencia de factor reumatoideo Aspergilosis broncopulmonar alérgica Enfermedad hepática crónica causada por drogas Cáncer de pulmón Craneofaringioma Coroiditis Síndrome de colon irritable Sarcomatosis generalizada Tuberculosis activa Asma bronquial Hipernefroma

MEC Criptococócica Tratamiento Terapia de Inducción Terapia recomendadada: Anfotericina + Flucitosina (5FC)* (14 dias) AF-B:0.7 mg/kg/d EV + 5FC: 100 mg/kg/d VO x14d Monitorizar niveles de 5FC (70-80: toxicidad MO) * No disponible en el Perú

MEC Criptococócica Tratamiento Terapia de Consolidación: Fluconazol : 8 semanas (o hasta LCR estéril) Dosis : 400 mg/día VO Terapia de Supresión: Fluconazol VO Dosis: 200 mg/día de por vida o, hasta lograr aumento de CD4 >200 cels/mL, luego de TARGA efectiva

MEC Criptococócica Tratamiento Alternativo Anfotericina B (más usada) AF-B:0.7-1 mg/kg/d EV x2 sems; luego Fluconazol 400 mg/d x8-10 sem Fluconazol 400-800 mg/d VO + 5FC* 100 mg/kg/d VO x6-10 sem AmBisome* 4 mg/Kg/d EV x14d, luego Fluconazol 400 mg/d x8-10 sem *5FC y AmBisome: no disponibles en el Perú

MEC Criptococócica Tratamiento de Mantenimiento Fluconazol: 200 mg/d VO Alternativos: AF-B: 1.0 mg/kg/sem o bisemanal Fluconazol: 400 mg/d VO Itraconazol: 200 mg bid VO Consideraciones: Tto mantenimiento con Fluconazol es superior a AF-B e Itraconazol Reconstitución Inmunológica: descontinuar tto si CD4>100-200 cels/mm3 por >6 meses post tto inicial y cuadro clínico asintomático Profilaxis primaria no recomendada

Consideraciones Importantes Elevada Presión Intracraneal (manejo crítico): La pscia. de signos focales o compromiso de sensorio sugieren estudio de imágenes SNC antes de PL Si presión de apertura <250 mmH2O: manejo médico Si >250: drenaje de LCR hasta pr.ap <200 ó 50% del basal. Repetir diario si es necesario Si persiste pr. ap alta considerar colocación de drenaje ventrículo-peritoneal (VP) Si síntomas persisten: PL a las 2 sems En casos refractarios: considerar AF-B intratecal AF-B + 5FC es superior a AF-B sola para prevenir recaídas pero no mejora el resultado inmediato Podría no utilizarse 5FC en pactes con rpta previa a TARGA

Consideraciones Importantes Fluconazol + 5FC, efectivo pero tóxico (dosis altas 5FC) AF Liposomal: Datos limitados excepto para AmBisome AF-B + 5FC esterilizará LCR a las 2 sem en 60%-90% Resistencia: AF-B: rara o difícil de demostrar. Se desarrolla rápido en casos de tto previo con monoterapia con 5FC Resistencia rara a Fluconazol Respuesta: Los cultivos de LCR son negativos a la 2da semana Los títulos de Ag sérico no son útiles en el seguimiento Recaída inusual si se logra reconstitución inmunológica

Consideraciones para Manejo en Emergencia en nuestro paciente Manejo de HTE (muy importante) Consideración de tto antimicrobiano post PL Recomendable: CD4, carga viral, inicio o switch TARGA LCR: Tinta China, estudio citológico, bioquímica (glucosa, proteínas, ADA), Gram, VDRL, BK directo, Látex Cryptococcus neoformans Cultivo de LCR (Mycobacterium tb; Criptococo) Estudio serológico para Ag C.neoformans VDRL; HBsAg Considerar Criptococosis diseminada Definición de amenaza de aborto

Agradecimientos El presente trabajo tuvo colaboración invalorable bibliográfica y revisión por parte de los doctores: Luis M. Valdez Médico Infectólogo. Clínica Anglo Americana Profesor de Medicina. UPCH Ciro Maguiña Médico Infectólogo. Director Adjunto IMT “AvH”. Profesor Principal de Medicina. UPCH