¿QUÉ HAY DE NUEVO EN EL LES? José ANTOLÍN ARIAS Servicio de Medicina Interna I. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

VIÑETA: Mujer de 36 años que consulta por fiebre y dolor pleurítico con disnea progresiva en las últimas 2 semanas. Rx de Torax: derrame pleural izqdo. y cardiomegalia. Ecocardiograma: derrame pericárdico moderado. Datos biológicos: leucocitos, Hb 10.8 y plaquetas. ANA 1/360, anti-DNA (+), creatinina 2.3 mg/dl; orina: proteinuria 2.5 g/24h con cilindros granulosos. Biosia renal: GNT proliferativa difusa.

NUEVOS CONCEPTOS PATOGÉNICOS : En LES con arteriosclerosis avanzada el HDL no es cardioprotector, sino proinflammatorio. En el LES hay un riesgo 10 veces mayor de este HDL. La heparina previene los abortos en APS no por sus propiedades anticoagulantes sino por su actividad antiinflamatoria.

Arteriosclerosis

Ruptura de la placa de Arteriosclerosis y Formación de Trombo

Criterios revisados en 1982 de la American Rheumatism Association para la clasífícación del LES. 1.Eritema malar "en vespertilio". 2.Lesiones cutáneas discoideas. 3.Fotosensibilidad. 4.Aftas orales. 5. Artritis. 6.Serositis (pleuritis o pericarditis). 7.Nefropatía (proteinuria superior a 0,5 gldía o cilindruria). 8.Afección neurológica (convulsiones o psicosis). 9.Alteraciones hematológicas (leucopenia, linfopenia, trombocitopenia o anemia hemolítica). 10. Alteraciones serológicas (células LE, anticuerpos anti- ADN nativo, anti-Sm o serología luética falsamente positiva). 11. Anticuerpos antinucleares.

Lupus eritematosos sístémico (LES) y procesos relacionados LES (4 o más criterios ARA rev.) Menos de 4 criterios Lupus incompleto Lupus Latente / Incipiente Subgrupos de LES ANA negativo Lupus subagudo Lupus medicamentoso Lupus oculto / del anciano Sd. solapamiento y procesos asociados EMTC Sd. Antifosfolípido

NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS: El estudio AROSE va a redefinir los criterios de la ACR y estará finalizado en 2 años.

ACTIVIDAD Y SEVERIDAD Marcadores de actividad:  Ac. Anti-DNAn  CH50, C3 y C4  VSG  Ac. anti-Sm y anti-P  Inmunocomplejos circulantes.  Niveles de crioglobulinas séricas.  Proteína C-reactiva (infección)  IL-2, IL-6, Gammainterferon  Ac anticélula endotelial No predicen exacerbación de la enfermedad

 (BILAG) British Isles Lupus Assessment Group Systemic  (SLEDAI) Lupus Erythematosus Activity's index Systemic  (SLAM) Lupus Activity Measures  (ECLAM) Lupus Consensus European Activity Measure  Diseñados para medir daño acumulado.  Detectan cambios relevantes en la respuesta, para evaluar en ensayos clínicos.  Medición del nivel de respuesta evolutiva de pacientes con afección órgano específica por lupus. El instrumento de medición óptimo aún no ha sido determinado

UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES DE ACTIVIDAD: La actividad se evalúa con una combinación de la historia clínica, exploración física, test funcionales de órganos específicos, y estudios serológicos. Es precedida por elevación de anti-DNA bicatenario y descenso del complemento. El C1q bajo se corelaciona con actividad de glomerulonefritis proliferativa. Aumento de VSG y PCR se asocian a actividad de la enfermedad.

En los últimos 50 años se ha producido un incremento la supervivencia de los pacientes con LES. Los estudios epidemiológicos de los años cincuenta del siglo pasado describían una supervivencia < al 50% a los 5 años de seguimiento. SUPERVIVENCIA

MEJORAR LA SUPERVIVENCIA: Más del 90% de los pacientes sobreviven a los 5 años y más del 85%, a los 10 años. Un tercio de las muertes se deben a la actividad de la enfermedad, pero las complicaciones terapéuticas, de tipo infeccioso, y los fenómenos trombóticos relacionados con los AAF y la ateromatosis, son importantes causas de mortalidad. Actuar en 3 puntos: 1.- Diagnóstico más precoz de la enfermedad y sus complicaciones. 2.- Mejorar las pautas de administración de los fármacos que se utilizan en la actualidad e Introducir nuevos fármacos más efectivos y menos tóxicos. 3.- Prevenir los fenomenos tromboticos y la aterosclerosis precoz.

MEJORAR LAS PAUTAS DE FÁRMACOS QUE SE UTILIZAN EN LES: Para prevenir sus efectos adversos.  Las menores dosis de glucocorticoides necesarias. AINEs, antipalúdicos de síntesis y azatioprina, para reducir esteroides.  Protectores g á stricos, Ca y Vitamina D cuando se prescriban AINEs o glucocorticoides;  Detección precoz de infecciones (TBC, oportunistas). Control de TA y lípidos, medidas higiénico-dietéticas e hipotensores e hipolipemiantes precozmente.  Pautas m á s reducidas de ciclofosfamida en nefropat í a l ú pica, que permiten un control similar con menor incidencia de efectos adversos.  Sustitución de cloroquina por hidroxicloroquina.  Valoraci ó n de la utilizaci ó n de IIV como alternativa a dosis altas de esteroides o citost á ticos.

INTRODUCIR NUEVOS FÁRMACOS: Se est á n realizando estudios con 3 tipos de estrategias:  Modular funcionalmente los linfocitos B y otros elementos del sistema inmunitario, con nuevos agentes, inmunosupresores m á s selectivos (micofenolato de mofetilo, tacrolimus, leflunomida), anticuerpos monoclonales (anti-CD40L, anti-CD20, anti-C5b, antiinterleuc í na 10), toler ó genos frente al ADN (LJP 394) o la p2- glucoprote í na I (LJP 1082) u hormonas androg é nicas (dehidroepiandrosterona).  Reconstituir el sistema inmunitario, con el trasplante autólogo o alogénico de precursores hematopoyéticos.  Depurar el sistema inmunitario de linfocitos B, por inmunoablaci ó n con dosis masivas de ciclofosfamida.

Trasplante autólogo de células progenitoras (LES) Año PacientesMejoría (%) Seguimiento Media. Rango Trysberg (100)15 Fouillard (100)12 Musso (100)8 Marmont (100)0 Brunner (100)21 Ouyang (100)0 Traynor (86.6)36 (12-66) Burt (100)9 (6-12) Zintl (100)29 (29)

 En LES hay un riesgo de cardiopatía isquémica 50 veces mayor que en individuos sin LES, y el de ACVA es 10 veces mayor.  Monitorización de FRV: TA, DM y perfil lipídico.  AAS como profilaxis primaria de aterotrombosis en pacientes con múltiples FRV, enfermedad lúpica de larga evolución y proteinuria persistente.

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Placa de Ateroma Ecografía Intravascular Reproduced from Circulation 2001;103:604–616, with permission from Lippincott Williams & Wilkins. ateroma normal

Rituximab en LES:  Una infusión semanal de 375 mg/m de rituximab durante 4 semanas provoca una completa depleción de cels.B que se mantiene de 3 a 8 meses.  Los títulos de anti-dsDNA descienden.  Son necesarios estudios doble ciego comparando rituximab con otros inmunosupresores y optimizar los esquemas de tratamiento simples o combinados.

Micofenolato: MMF 2 g/día. Ac antiDNA disminuyen (p<0.001). El tratamiento se tolera bien y previene la recidiva.

NEFROPATÍA LÚPICA: Biopsia renal:  Las formas proliferativas tipo III-IV y membranosa mixtas tipo V, junto con las que indican cronicidad tipo VI son más desfavorables.  La necrosis fibrinoide y semilunas, lesión vasculítica y nefritis intersticial son índices de actividad susceptibles de pautas terapéuticas con inmunosupresión más agresivas.  La biopsia en el LES tiene un importante valor para conocer el sustrato histopatológico, la extensión de la enfermedad, la selección de terapia inmunosupresora y predecir un pronóstico.

TABLA 1. AGENTES INMUNOMODULADORES NO ESPECÍFICOS EN LA GLOMERULONEFRITIS Glucocorticoides Ciclofosphamida Azatioprina Clorambucil Micophenolato mofetilo Ciclosporina Tacrolimus Rapamicina 15-deoxispergualin Leflunomida/FK778 FTY720 IIV Transplante de céls. madre

INMUNOCOMPLEJOS EN GLOMERULO PROCESO INFLAMATORIO NEFROPATÍA POR LES Producción in situ de mediadores de inflamación (IL)-6, (TNF)-alfa y moléculas de apoptosis como FAS-L. Formación de medias lunas, hialinización tubular e intersticial.

TABLA 2. SISTEMAS INMUNOLÓGICO/INFLAMATORIO EN LA GLOMERULONEFRITIS Y AGENTES TERAPÉUTICOS RELEVANTES Immuno respuesta Antigeno LJP 394 (abetimus) B linfocitos Anti-CD20 (rituximab) Costimulation CD40-CD154 Anti-CD154 (IDEC-131 y BG9588) CD28-CD80/CD86 CTLA4 (CTLA4-Ig, LEA29Y) Anti-CD80 (h1F1) and anti-CD86 (h3D1) Anticuerpo Anti-idiotipo (3E10) Immunocomplejos DNAsa Inmuno efectores Complemento Anti-C5 (eculizumab) Citokinas/quimokinas PDGF STI571 (gleevec, imatinib) TNF-α Anti-TNF (infliximab) TNFR2-Ig (rtanercept) IL-1 IL-1ra (snakinra) IL-10 Anti-IL-10 rIL-10 MCP Bindarit Moléculas de Adesión β1 integrinas Anti-α4 integrina (natalizumab) β2 integrinas Anti-CD1 1a (efalizumab) Anti-CD18 ICAM-1 Anti-ICAM-1 (enlimomab) ICAM-1 antisense oligodeoxinucleotido (ISIS 2302, alicaforsen) Ciclo Celular Acidos transretinoicos R-roscovitina (CYC202) Fibrosis/EMT Factor de crecimiento Hepatocitario growth factor Proteina-7 morfogénica ósea Inhibidor-1 activador plasminógeno

TRATAMIENTO DEL LES EN 2007: 12 OBJETIVOS 1.-Supresión del tabaco responsable del ateroma. 2.- Hidroxicloroquina y fármacos convencionales. 3.- Anticonceptivos orales y tratamiento hormonal sustitutivo. 4.- Fármacos utilizados en transplantados, como el ácido micofenólico. 5.- Rituximab y los nuevos fármacos anti-B-cels. Prometedores en LES severo. 6.- El tratamiento basado en el bloqueo de interferon tipo 1 (alpha/beta) presenta aún obstáculos. 7.- las vacunas peptídicas cuyo efecto es la estimulación de las células T son prometedoras. 8.- Se está debatiendo la utilización de TNF antagonistas. 9.- El bloqueo del complemento en el tratamiento del LES y SAP en investigación Inmunoterapia basada en la modulación de señales intracelulares El transplante autólogo de células madre se está valorando Control del ateroma, que es una de las más severas complicaciones. Estas nuevas pautas pueden modificar radicalmente el pronóstico.

COMENTARIO: En la paciente referida en la viñeta inicial se realizó tratamiento con prednisona y ciclofosfamida. Desarrolló anemia hemolítica y progresión de la insuficiencia renal, por lo que se instauró tratamiento con rituximab resolviéndose la anemia y normalizándose la función renal.