Bosentan en la hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerosis sistémica Análisis de subgrupos de dos ensayos clínicos controlados con placebo

Black y cols (no publicado) ET-1 Inmunotinción Rojo sirio - colágeno Hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica La prevalencia de HAP en pacientes con esclerosis sistémica basada en la detección prospectiva es aproximadamente el 12% (Mukerjee y cols., 2003) La HAP en SSc se asocia a  ET-1 circulante En la vasculatura pulmonar de la HAP asociada a esclerosis múltiple, los receptores ET-1 y ET están expresados intensamente

Supervivencia de HAP-SSc frente a HAP idiopática La supervivencia en la HAP-SSc es peor en comparación con HAP idiopática Kawut y cols. Chest 2003;123:344 HAP-SScN = HAPi N = PAH-SSc iPAH Tiempo (años) Supervivencia (%) 0

Bosentan – Extensiones abiertas AC y AC BasalCriterio valoración AC : 12 sem Breathe-1: 16 sem Placebo Bosentan Criterio valoración Hasta 2 años 1: Channick RN, y cols. Lancet. 2001;358:1119 2: Rubin LJ, y cols. N Eng J Med. 2002;346:896 Subpoblación con esclerosis sistémica Datos de subpoblación con esclerosis sistémica agrupados de dos estudios de referencia, doble ciego y controlados con placebo 351 y BREATHE-1

Metodología Análisis de subpoblación con HAP-esclerosis sistémica (HAP-SSc) Datos agrupados de dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (351 y BREATHE-1) n = 52 pacientes con HAP-SSc (n = 5 en el estudio 351, n = 47 en Breathe-1) Comparación por intención de tratar de HAP-SSc con población total (iPAH, SSc, LES) Extensión abierta a largo plazo de HAP-eslerosis sist. n = 50 pacientes

Criterios principales de inclusión y exclusión Criterios de inclusión HAP asociada a esclerosis sistémica Clase funcional III y IV de la OMS Test de la marcha entre 150 y 500 m Criterios de exclusión HAP – SSc con enfermedad intersticial moderada a grave (capacidad pulmonar total > 70%)

Subpoblación HAP/SSc Características demográficas y basales Placebo (n = 15) Bosentan (n = 37) Sexo M / F2/136/31 Tiempo desde el diagnóstico (días) 605 (838)825 (1018) PAPm (mm Hg)44.3 (12.3)46.3 (12.3) RVP (din·seg·cm –5 )762 (408)784 (463) Índice cardíaco (l/min/m 2 )2.45 (0.85)2.54 (0.78) Test de la marcha (m)351 (69)308 (74) Clase funcional OMS III / IV95% / 5%96% / 4% Valores expresados como media (d.e.)

Evaluación del pronóstico Fase doble ciego de cada estudio Capacidad de esfuerzo: test de la marcha de 6-minutos Cambio de clase funcional de la OMS Tiempo hasta deterioro clínico: muerte, abandono prematuro, hospitalización debida a empeoramiento de la HAP, inicio de tratamiento con prostaciclina Período de estensión abierta Capacidad de esfuerzo (test de la marcha de 6 minutos) Supervivencia

Distancia recorrida en 6 minutos Cambio desde basal (AC y Breathe-1) Sem. 12 para 351 y sem. 16 para BREATHE-1. Todos los valores expresados como media ± e.e.m. Subpoblación HAP/SSc Población intención de tratar Cambio en distancia recorrida (m) Tiempo (semanas) Cambio en distancia recorrida(m)

Clase funcional de la OMS Cambio desde basal (AC y Breathe-1) MejoríaSin cambiosDeterioro % cambio hasta final del estudio Placebo (n = 15) Bosentan (n = 37) Datos agrupados de 351 y BREATHE-1

Suceso: Muerte, abandono prematuro u hospitalización debido a deterioro de HAP o inicio de tratamiento con epoprostenol. Tiempo hasta deterioro clínico semanas desde Inicio del tratamiento Pacientes en riesgo Bosentan Placebo Bosentan Placebo % de pacientes sin el suceso

Fin del doble ciego semanas estudio abierto Fin del estudio abierto Distancia recorrida (m) Test de la marcha 6 minutos (AC )

Supervivencia de HAP-SSc 1 Kawut SM, y cols. Chest. 2003;123:344 Pacientes tratados con bosentan Pacientes tratados con tratamiento convencional 1

Resumen Tendencias similares de mejoría de capacidad de esfuerzo en HAP – SSc y en HAP idiopática con bosentan Mejoría de resultados de capacidad de esfuerzo por estabilización de enfermedad (mientras que pacientes con placebo se deterioraron) Bosentan puede retrasar el tiempo hasta deterioro clínico Mantenimiento de la mejoría a largo plazo La supervivencia de los pacientes con HAP-SSc puede mejorarse en comparación con estudios publicados recientemente.

Conclusión El tratamiento con bosentan es adecuado para la HAP-SSc y proporciona beneficios a largo plazo

D. Badesch, I. Ben-Dov, J. Beckman, G. Boggian, A. Bourgeois, R. Channick, C. Corrigan, M. Delcroix, B. DeBoisblanc, T. DeMarco, N. Doughty, R. Doyle, K. Fagan, A. Ford, R. Frantz, A. Frost, M. Gómez- Sánchez, G. Hamilton, K. Hange, S. Haworth, E. Horn, K. Kinniger, F. Kleber, A. Krichman, M. Kurzyna, D. Lau, M. Lázaro-Salvador, V. McLaughlin, A. Manes, W. Mason, T. Miranda, S. Murali, R. Oudiz, M. Panella, A. Peacock, D. Pearson, J. Pepke-Zaba, A. Pélisier, H. Purl, L. Rayl, I. Robbins, L Rubin, C. Severson, R. Schiltz, V. Scott, G. Simonneau, O. Sitbon, V. Tapson, A. Torbicki, E. Vandevelde, C. Wilmots, P. Yaron, H. Wilson, A. Yoney Investigadores