Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal. Madrid. Riesgo Cardiovascular en Pacientes Infectados por VIH-1 que Reciben Tratamiento Antirretroviral Combinado Fernando Dronda Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

El problema Los fármacos antirretrovirales, especialmente los inhibidores de la proteasa, producen dislipemia. Casos aislados de cardiopatía isquémica* en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral Estudios de prevalencia/cohortes ofrecen datos contradictorios respecto al riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes infectados por VIH-1. *Lancet 1998; 351: 1328/ 1958/ 1959.

Infección VIH y Riesgo Cardiovascular 1. Factores de riesgo cardiovascular. 2. Prevalencia de factores de riesgo en la población general y VIH+. 3. Tratamiento antirretroviral y riesgo cardiovascular. 4. Incidencia eventos vasculares 5. Controversias: Terapia produce Incremento vs Reducción del riesgo

Factores de Riesgo Cardiovascular 1º Factores de Riesgo Cardiovascular

Factores de riesgo (FR) clásicos FR Positivos Hipercolesterolemia ( LDL) Diabetes mellitus u otros equivalentes Cardiopatía Isquémica (CI) Aneurisma aorta. Edad V  45 años. M  55 años Historia familiar V 1er grado con CI < 55 años. M 1er grado con CI < 65 años. Tabaquismo. HTA ( 140/90 o tratamiento antihipertensivo) HDL-colesterol bajo (< 40 mg/dL) HDL alto ( 60 mg/dL) FR Negativos

Otros Factores de Riesgo Factores relacionados con hábitos de vida: Obesidad (IMC  30) Inactividad física, factores étnicos y psicosociales Dieta aterogénica Factores de riesgo emergentes: Lipoproteina (a) Homocisteina Factores Protrombóticos (fibrinógeno) Factores Proinflamatorios (Proteína C reactiva) Hipertrigliceridemia Arteriosclerosis subclínica Su contribución cuantitativa no está bien establecida

Geografía de la Enfermedad Coronaria. Estudio MONICA (OMS)

Síndrome Metabólico (3+ de los siguientes) Factor de Riesgo Definición Obesidad abdominal Hombres > 102 cm Mujeres > 88 cm Triglicéridos  150 mg/dL HDL Hombres < 40 mg/dL Mujeres < 50 mg/dL TA  130 /  85 mmHg Glucosa (ayunas)  110 mg/dL

Estimación de riesgo VIH- VIH+ 2 ó + factores de riesgo CV principales > 10% de riesgo CV según puntuación de Framingham 25% 58% 6% 26% 18% de los pacientes VIH+ cumplen criterios de “Síndrome metabólico”, incluso en ausencia de medidas de la cintura. J. L. Wall. 9th CROI 2002 Seattle, 2002. # 695-T

Intervención sobre Factores de Riesgo Cardiovascular Modificables No modificables -Hiperlipidemia -Edad -Tabaquismo -Sexo masculino -Hipertensión -Historia familiar -Obesidad de CI prematura -Inactividad Física -Diabetes mellitus

Predicción de riesgo cardiovascular basado en Framingham Heart Study. Risk Factor Units Gender male or female m Age years 46 Total Cholesterol mg/dL 245 HDL mg/dL 35 Systolic Blood Pressure mmHg 125 Treatment for Hypertension (Only if SBP >120) yes or no n Current Smoker yes or no y Time Frame for Risk Estimate 10 years 10 Your Risk 0,19 19% 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

Predicción de riesgo cardiovascular basado en Framingham Heart Study. Risk Factor Units Gender male or female m Age years 46 Total Cholesterol mg/dL 245 HDL mg/dL 35 Systolic Blood Pressure mmHg 125 Treatment for Hypertension (Only if SBP >120) yes or no n Current Smoker yes or no n Time Frame for Risk Estimate 10 years 10 Your Risk 0,06 6% 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

Predicción de riesgo cardiovascular basado en Framingham Heart Study. Risk Factor Units Gender male or female m Age years 46 Total Cholesterol mg/dL 200 HDL mg/dL 35 Systolic Blood Pressure mmHg 125 Treatment for Hypertension (Only if SBP >120) yes or no n Current Smoker yes or no y Time Frame for Risk Estimate 10 years 10 Your Risk 0,12 12% 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

Prevalencia de Factores de Riesgo Cardiovascular 2º Prevalencia de Factores de Riesgo Cardiovascular

Cardiovascular risk factors and HAART *D:A:D study: 23468 pts/ 11 cohortes-3 continentes *10th CROI, Boston 2003; # 130. % of total

Cambios lipídicos en Infección VIH-1 Sin TAR Tras TAR Trigliceridos  Colesterol  LDL-colesterol  HDL-colesterol  Predominancia de LDL pequeñas y densas. Trigliceridos   Colesterol total  LDL colesterol  Escaso efecto sobre HDL-colesterol* *  con NVP? Negredo et al. AIDS 2002;16: 1383-1389.

Valoracion de Riesgo CV Recuento de Factores riesgo mayores 1. Para pacientes con multiples factores de riesgo (2+): -Realice valoración de riesgo CV a 10 años. 2. Para pacientes con 0–1 factor de riesgo: -No se requiere valoración del riesgo CV a 10 años La mayoría tienen un riesgo a 10 años <10% En ATP III, diabetes es considerada como un equivalente de enfermedad cardiovascular.

Cardiovascular risk factors and HAART Dislipemia en pacientes con infección VIH-1 (D:A:D)* *10th CROI, Boston 2003; abstr. 130. Otras asociaciones edad lipodistrofia

Tratamiento y Riesgo Cardiovascular 3º Tratamiento y Riesgo Cardiovascular

naïve o en 1ª linea ART (n=7,488) * D A Riesgo dislipemia naïve o en 1ª linea ART (n=7,488) TG TC LDL HDL *Ajustado por sexo, edad, índice masa corporal, tabaquismo, eventos cardiovasculares previos, historia familiar, lipodistrofia, CD4, HIV-RNA, SIDA previo. *10th CROI, Boston 2003; # 130.

* D A “Exposure to HAART is associated with an increased risk of myocardial infarction” Estudio observacional prospectivo (1999-2005) 11 cohortes, 3 continentes 23.468 pts: 39 años, 24% mujeres 19% naive 126 IAM (36 fatales) Incidencia baja: 3.5 casos x 1000 pts/año 0.8 sin HAART 4.4 > 3/< 4 años 6.4 > 6 años Cada año de exposición HAART incrementó riesgo de IAM en un 26% (IC95%: 1.12-1.41) *10th CROI, Boston 2003; # 130.

La elevación de TG y Col-tot en pacientes tratados con LPV/r varía en función de la combinación y el tratamiento previo 40 Chol TG 30 20 10 M98-863 M97-720 M97-765 M98-957 60 semanas 144 semanas 96 semanas 48 semanas Naive Tto. previo LPV/r + d4T + 3TC LPV/r + NNRTI + NRTIs Murphy. AIDS 2001;15:1.

*Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic lipid profile: The Atlantic Study. HDL-colesterol (n=108) % cambio desde basal (mmol/L (SE) HDL-colesterol (n=63) semanas *van der Valk M et al. AIDS 2001; 15: 2407-2414 semanas

Lipoprotein profiles in PI switch patients (n=34) -Results at week 24 – Total and LDL cholesterol, HDL cholesterol and VLDL TG Negredo et al. AIDS 2002;16: 1383-1389.

Study 009: Atazanavir/SQV vs RTV/SQV Total Cholesterol Change From Baseline RTV/SQV (n = 23) Atazanavir 400 mg/SQV (n = 32) Atazanavir 600 mg/SQV (n = 27) 25 20 15 10 5 % Change ± SE –5 –10 –15 –20 All observed values Number of subjects Atazanavir 400/SQV 32 27 21 Atazanavir 600/SQV 27 20 16 RTV/SQV 23 13 11 B/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Week Haas. CROI; 2002

Study 009: ATV/SQV vs RTV/SQV Fasting Triglycerides Change From Baseline (Mean) RTV/SQV (n = 23) Atazanavir 400 mg/SQV (n = 32) Atazanavir 600 mg/SQV (n = 27) 210 180 150 120 % Change ± SE 90 60 30 –30 –60 B/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 All observed values Number of subjects Atazanavir 400/SQV 27 15 15 Atazanavir 600/SQV 22 13 11 RTV/SQV 18 8 7 Week Haas. CROI; 2002

Incidencia de Enfermedad Cardiovascular 4º Incidencia de Enfermedad Cardiovascular

Infección VIH y Riesgo Cardiovascular ¿Cómo podemos saber que el riesgo está aumentado? Estudios que examinan marcadores de aterosclerosis subclínica Engrosamiento central de la intima de las arterias (carótida y/o femoral). Isquemia miocárdica silente (test esfuerzo)

“Premature atherosclerosis in HIV-infected individuals focus on protease inhibitor therapy. Swiss HIV Cohort Study”*. Métodos: Ecografía alta resolución sobre carótidas y femorales. 68 VIH- y 168 VIH+ (136 con IP, media de 26.8±8.9 meses) Placa ateriosclerótica si engrosamiento de intima-media > 1200 mm. *Depairon M et al. AIDS 2001; 15: 329-334

aterosclerosis coronaria y eventos clínicos cardiovasculares “Carotid imtima-media thickness in HIV-infected and uninfected adults: ACTG 5078” * Métodos: Estudio de cohorte, longitudinal y controlado Ecografía alta resolución sobre arterias carótidas. A: 44 VIH+ (IPs > 2 años), B: 45 VIH+ sin IPs, C: 45 VIH- Engrosamiento de capa intima-media de arteria carótida se correlaciona con aterosclerosis coronaria y eventos clínicos cardiovasculares -Aunque las cifras de colesterol total, LDL-colesterol y TGCs fueron superiores en A: NO SE DETECTÓ DIFERENCIA SIGNIFICATIVA EN EL GROSOR CAROTIDEO ENTRE LOS 3 GRUPOS * Currier J et al. 10th CROI 2003; # 131.

Asociación IMS con edad, acúmulo graso central, hipercolesterolemia “Exercise stress testing for detection of silent myocardial ischemia in human immunodeficiency virus-infected patients receiving antiretroviral therapy” * Métodos: Pacientes (n=396) con > 12 meses HAART: Isquemia miocárdica silente (IMS) Asintomáticos: ausencia de cardiopatía previa conocida Estudio de cohorte, longitudinal: test esfuerzo (n=99) prevalencia IMS 10,1% (11/99) -Estudio multivariante: Asociación IMS con edad, acúmulo graso central, hipercolesterolemia * Duong M et al. Clin Infect Dis 2002.

Infección VIH y Riesgo Cardiovascular ¿Cómo podemos saber que el riesgo está aumentado? Datos clínicos que muestren un incremento de IAM y/o ictus Retraso de varios años hasta que los cambios relacionados con terapias se trasladen a eventos clínicos Fundamental: estudios controlados para factores de riesgo clásicos.

Increased Risk of Cardiovascular Disease in HIV: Effect of PIs? 1. French National Hospital Data Base: 19,795 patients received PIs Increased incidence of MI (per 10,000 pt-yrs) vs HIV- population: 3 x increase with PI for 30 months 2. Kaiser Permanente Data Base: 4,541 HIV+ vs 41,000 HIV- Hospital D/C codes for CHD events Among HIV+, 53 CHD events All HIV+ vs HIV- : significant difference In HIV+, no difference, PI vs no PI * * P=0.05 * P=0.05 * 1. Mary-Krause M. 8th CROI, Chicago, 2001. #657; 2. Klein D. 8th CROI, Chicago, 2001. #655

“Protease inhibitors and cardiovascular outcomes in patients with HIV-1” -HIV Outpatient Study (HOPS): 5672 pacientes VIH+: 17712.4 personas/años observación 1993-2002: 8 ciudades USA IAM: 2 casos pre-HAART vs 19 post-HAART (OR: 7.1; IC95%: 1.6-44.3) * *Cox HR: 6.5 (IC95%: 0.9-47.8) Ajustando por edad, sexo, DM, tabaco, HTA, hiperlipemia* Holmberg SD et al. Lancet 2002; 360: 1747-1748.

“Cardiovascular and Cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection”* • Veterans Affair Cohort 56.0 54.1 53.9 23.1 NRTI - Eventos/100 pt año 0.9 1.3 1.7 1.6 9.3 1.8 2.9 33.0 56.1 1997 22.9 16.5 ---- NNRTI 35.9 40.1 PI 5.0 6.9 21.3 18.0 Mortalidad cualquier causa 2.2 2.0 60.1 57.9 2001 1999 1995 1993 Años exposicion/100 pt-año Ingresos CV Ingresos o muerte CV Cualquier ARV • 36.766 ptes VIH+ • 16.731 muertes totales • Marcado descenso en mortalidad desde HAART -No evidencia de incremento de ingresos o mortalidad cardiovascular con HAART. *Bozzette S et al. N Engl J Med 2003; 348: 702-710.

“Cardiovascular and Cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection”* • 1764 ingresos CV • 521 muertes CV • Estudio retrospectivo 8.5 años Seguimiento: 40 meses • -No incremento de ingresos por causa vascular/ HAART. *Bozzette S et al. N Engl J Med 2003; 348: 702-710.

No incremento de eventos cardiovasculares (CV): IAM y/o ACVA. 36 No incremento de eventos cardiovasculares (CV): IAM y/o ACVA. 36.766 pacientes VIH+, 1993–2001 *Bozzette S et al. N Engl J Med 2003; 348: 702-710.

Enfermedad vascular* en Pacientes VIH+ (n=23) Hospital Ramón y Cajal 1994-1997 1998-2000 Nº 9 14 Factores Riesgo (media) 1,55 2,3 Fumador 9 11 Hipertensión 1 1 Dislipemia 1 5 Edad>65 0 2 Otros 6 10 Ninguno 0 0 *IAM y/o ACVA Dronda F et al. AIDS 2002; 16: 1971-73.

Enfermedad vascular en Pacientes VIH+(n=23) Hospital Ramón y Cajal 1994-1997 (n=9) 1998-2000 (n=14) Tratamiento ARV Ninguno 5 0 Antes del evento 3 9 Con IP - 8 Tiempo medio - 29 m Tras evento 1 5 Evolución Muerte 9 1 -Relacionada con VIH 8 0 Dronda F et al. AIDS 2002; 16: 1971-73.

Efecto HAART en la Enfermedad Cardiovascular (ECV) de pacientes VIH+ (n=1526). Turín* 1989-95 1996-98 1999-2001 (n=544) (n=382) (n=600) ECV 67 (12,3) 14 (3,7)* 10 (1,7)* Muerte por ECV 17 (3,1) 6 (1,6) 4 (0,7)* Colesterol Total 176+29* 234+10 227+35 * p <0.001 *Cohorte italiana. Torre D et al. Clin Infect Dis 2002; 35: 631-632

5º Controversias

Infección VIH-1 y Riesgo Cardiovascular ¿La dislipemia asociada a la infección crónica por VIH-1 y/o terapia combinada de alta eficacia, realmente incrementa el riesgo cardiovascular? BENEFICIO HAART vs reducido RIESGO de EVENTOS VASCULARES -hasta fecha-

VLDL tipo Fredrickson IV (LDL N) en VIH+ (76%) “Differentiating hyperlipidaemia associated with antiretroviral therapy”* Alto riesgo CV Bajo riesgo CV VLDL Hiperlipidemia combinada familiar: Apoliproteína B Hipertrigliceridemia familiar: Apoliproteína B normal 61% VIH+ (n=187) con alteraciones LIPOPROTEÍNAS VLDL tipo Fredrickson IV (LDL N) en VIH+ (76%) Patrón similar a HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR *Mauss S et al. AIDS 2003; 17: 189-194

Infección VIH-1 y Riesgo Cardiovascular ¿Está el riesgo realmente aumentado? SI NO Incremento lípidos Perfil lipídico no aterogénico? Extrapolación datos Escasez datos VIH+ Casos aislados-cohortes Corto periodo observación BENEFICIO HAART vs reducido RIESGO de EVENTOS VASCULARES -hasta fecha-

Infección VIH-1 y Riesgo Cardiovascular ¿Está el riesgo realmente aumentado? SI NO DAD Veterans Affairs cohort HOPS St. Louis University$ Casos clínicos*$ Cohorte italiana* Resultados procedentes de estudios retrospectivos de cohortes *Clin Infect Dis 2002; 35:631-632. $Clin Infect Dis 2002; 34: 98-102 *Lancet 1998; 351: 1328/ 1958/ 1959. $ Arch Intern Med 2003; 163: 457-460

Infección VIH-1 y Riesgo Cardiovascular ¿Está el riesgo realmente aumentado? LIMITACIONES: Extrapolación datos de población general Estudios de cohortes/retrospectivos Análisis estadístico de datos/factores riesgo clásicos Corto período de observación BENEFICIO HAART vs reducido RIESGO de EVENTOS VASCULARES -hasta fecha-

HAART - Beneficios vs posibles Riesgos EUROSIDA Probabilidad hipotética de IAM Law et al, XIV IAC, 2002, WePeC6260