Datos clínicos sobre los TKI en los pacientes con CPCNP y mutación del EGFR Claudio Martin, MD Jefe del Servicio de Oncología Torácica Instituto Alexander Fleming Hospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer Buenos Aires, Argentina

Carboplatino AUC 5 o 6 y paclitaxel 200 mg/m2 c/ 3 semanas IPASS: estudio fase III de gefitinib vs doble quimioterapia como tratamiento de primera línea en el CPCNP Objetivos Primario SLP (no-inferioridad) Secundarios Tasa respuesta objetiva (ORR) Calidad de vida Síntomas relacionados con la enfermedad Supervivencia global (SG) Seguridad y tolerabilidad Exploratorio Biomarcadores Mutación EGFR N de copias gen EGFR Expresión proteína EGFR Pacientes Histología adenocarcinoma Nunca fumadores o poco exfumadores* EF 0-2 Provisión de una muestra tumoral para análisis de biomarcadores (muy recomendable) Gefitinib 250 mg/día 1:1 aleatorización Carboplatino AUC 5 o 6 y paclitaxel 200 mg/m2 c/ 3 semanas 1217 pacientes de países de Asia del este *Nunca fumadores: < 100 cigarrillos durante toda la vida; poco exfumadores: abandonaron hace  15 años y fumaron  10 paquetes/año Se ofreció carboplatino/paclitaxel a los pacientes, y gefitinib después de la progresión EF = estado funcional; SLP = supervivencia libre de progresión; CPCNP = cáncer de pulmón de células no pequeñas; EGFR =receptor del factor de crecimiento epidérmico. Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. Instiituto Alexander Fleming IAF

SLP en pacientes con EGFR mutación positiva y negativa EGFR mutación negativa HR (IC 95%) = 0,48 (0,36, 0,64) P < .001 Eventos gefitinib, 97 (73,5%) Eventos C/P, 111 (86,0%) HR (IC 95% ) = 2,85 (2,05, 3,98) P < .001 Eventos gefitinib, 88 (96,7%) Eventos C/P, 70 (82,4%) Probabilidad de SLP Probabilidad de SLP Meses Meses Tratamiento por subgrupo prueba de interacción, P < ,0001 Población intención de tratar Análisis Cox con covariados HR = hazard ratio. Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. IAF Instiituto Alexander Fleming 3 3

Estudios aleatorizados de fase III confirman el beneficio de los TKI reversibles en EGFR M+ CPCNP Autor EGFR TKI n MutaciónEGFR Tasa de respuesta (%) SLP (meses) Supervivencia global IPASS [a,b] Gefitinib 1217 261 71 vs 47 P = ,0001 9,5 vs 6,3 HR 0,48 0,36-0,64 21,6 vs 21,9 HR 1,0 0,76-1,33 First-SIGNAL[c] 309 42 85 vs 38 P = ,002 8,0 vs 6,3 HR 0,544 0,27-1,10 27,2 vs 25,6 HR 1,04 0,50-2,18 NEJGSG-002[d] 224 74 vs 31 P < ,001 10,8 vs 5,4 HR 0,30 0,22-0,41 30,5 vs 23,6 WJTOG-3405[e] 192 62 vs 32 P < ,0001 9,2 vs 6,3 HR 0,5 0,34-0,71 30,9 vs NR HR 1,64 0,75-3,6 OPTIMAL[f] Erlotinib 154 83 vs 36 13,1 vs 4,6 HR 0,16 0,10-0,26 No maduro EURTAC[g] 153 58 vs 15 9,7 vs 5,2 HR 0,37 0,25-0,54 19,3 vs 19,5 HR 1,04 0,65-1,68 NR = no reportado; TKI = inhibidor de la tirosina quinasa a. Mok T, et al. N Engl J Med. 2009;361:94-957; b. Fukuoka M, et a. J Clin Oncol. 2011; 29:2866-2874; c. Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012;10:1122-118; d. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2398; e. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–128; f. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742; g. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246

Estudio LUX-Lung 3 Estadio IIIB (húmedo)/IV adenocarcinoma de pulmón (AJCC versión 6) EGFR mutación (pruebas de laboratorio central; Therascreen EGFR29* RGQ PCR) Aleatorización 2:1 Estratificado por: Mutación EGFR (Del19/L858R/otro) Raza (asiática/no asiática) Afatinib 40 mg/día† Cisplatino + Pemetrexed 75 mg/m2 + 500 mg/m2 i.v. q21 días, hasta 6 ciclos Objetivo primario: SLP (RECIST 1.1, revisión independiente) Objetivos secundarios: TRO, TCE, DR, disminución del tumor, SG, RRP, seguridad, FC TRO: tasa de respuesta objetiva; TCE: tasa de control de la enfermedad; DR = duración de la respuesta; SG= supervivencia global; RRP = resultados reportados por los pacientes; FC = farmacocinética Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.

LUX-Lung 3: SLP (objetivo primario) Comité de revisión independiente ‒ todos los pacientes aleatorizados Afatinib n = 230 Cis/pem n = 115 Evento SLP, n (%) 152 (66) 69 (60) SLP mediano (meses) 11,1 6,9 Hazard ratio (IC 95%) 0,58 (0,43-0,78) P = ,0004 47% SLP (probabilidad) 22% SLP (meses) Número con riesgo Afatinib 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0 Cis/Pem 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0 Cis = cisplatino; Pem = pemetrexed Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.

IPASS: Gefitinib tiene un perfil de tolerabilidad más favorable que la doble quimioterapia Eventos adversos más frecuentes ( 10% en cada tratamiento) con una diferencia > 3% entre tratamientos Gefitinib (n = 607) Carboplatino/paclitaxel (n = 589) #Recuento absoluto de neutrófilos, recuento de células sanguíneas blancas, o empeoramiento de hemoglobina desde el basal a criterios comunes de toxicidad grado 3/4; gefitinib n=599, carboplatino/paclitaxel n=577;*términos agrupados (suma de varios términos preferidos) Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. IAF Instiituto Alexander Fleming 7

Diferencia según el tratamiento LUX LUNG 3 Calidad de vida: EORTC QLQ C-30 Diferencia en puntuación media con el tiempo (análisis longitudinal) Categoría Diferencia según el tratamiento (a favor del afatinib) IC Estado de salud global /CV 3,28 0,5; 6,0 Salud global 3,52 0,75; 6,25 Calidad de vida 3,13 0,3; 5,9 Funcionamiento físico 4,83 2,0; 7,5 Funcionamiento de roles 4,50 1,.0; 7,7 Funcionamiento emocional 0,85 -1,75; 3,5 Funcionamiento cognitivo 3,24 0,5; 5.8 Funcionamiento social 1,18 -2,0, 4,25 CV = calidad de vida Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.

TKI como primera línea comparado con quimioterapia Más tasa de respuestas Mejor SLP Mejor calidad de vida Menor toxicidad El uso de TKI como tratamiento de primera línea en las mutaciones del EGFR positivas debe ser estándar

Consenso Nacional Inter-Sociedades sobre CPCNP EGFR Se recomienda la determinación, por medio de técnicas de PCR-secuenciación, de mutaciones en los exones 18 a 21 del dominio tirosina quinasa del gen del EGFR, en los tumores de pacientes con enfermedad avanzada que deban iniciar una primera línea de tratamiento con TKI del EGFR, o quienes sean potenciales candidatos a recibirlo. http://www.aamr.org.ar/archivos/consensos/consenso_pulmon_2012.pdf

Barreras para la detección de mutaciones Educación del equipo multidisciplinario Neumólogos, imagenólogos, broncoscopistas Toma de la muestra Manejo de la muestra Oncólogos Beneficios del uso de TKI en la mutación EGFR

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