TUBERCULOSIS EN MENORES DE 18 AÑOS Jornadas Rioplatenses de Medicina Respiratoria. Simposio Tuberculosis Enfoques específicos TUBERCULOSIS EN MENORES DE 18 AÑOS María Cristina Cerqueiro Médica Pediatra Tisioneumonóloga Sección Tuberculosis AAMR criscerqueiro@hotmail.com

44,6% de los casos entre 15 y 34 años 9018 casos Tasa 21,3/100.000 44,6% de los casos entre 15 y 34 años 849 casos pediátricos y 857 casos en adolescentes (20%) Fuente: Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) “Emilio Coni”, Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud (ANLIS), con base en los datos de los Programas de Control de las 24 Jurisdicciones del país

DIFICULTADES DIAGNOSTICAS: Quien? Cómo? Cuando? Relacionadas con: Las características del huésped edad, estado inmunitario, nutrición, etc. La metodología diagnóstica por criterios de probabilidad La interpretación de los estudios realizados La severidad y/o diagnósticos diferenciales de la enfermedad en su forma de presentación La demora en la confirmación, en la consulta y/o resultados de los estudios solicitados

Diagnóstico de Exposición e Infección

DIAGNOSTICO CONTROL DE FOCO (ESTUDIO DE CONTACTOS) EXPOSICION CONTROL DE FOCO (ESTUDIO DE CONTACTOS) INFECCION REACCION DE MANTOUX CON PPD. MCC

Estudio Convencional de Contactos CONTACTO: Individuo que estuvo en la misma habitación cerrada con la fuente, durante el período sintomático ó los 3 meses precedentes al primer esputo o cultivo + CASO INDICE Contacto íntimo >6h día Alto Riesgo Contacto frecuente diario Mediano Riesgo Contacto esporádico Bajo Riesgo Recreación Reunión ◊ Vivienda ◊ Estudiar siempre Trabajo y escuela MCC Etkind En Reichman (1993)

DIAGNÓSTICO DE INFECCION LATENTE Pruebas tuberculínicas: S:85%,E:86% Ensayos de liberación de interferón gamma (IGRAs): Más específicos Quantiferon y T-Spot Ambos tienen bajo rendimiento en pacientes con CD4+ menores de 100 céls/µL y en niños menores de 5 años (Mazurek GH MMWR, 2010 / 59(RR05);1-25). MCC T HNRG

Quimioprofilaxis Indicaciones DESCARTADA ENFERMEDAD: Contacto con enfermo contagioso en < 16años Hiperergia tuberculínica (PPD>10mm) Viraje tuberculínico (ppdneg→ppd+ en <2años) Tratamiento inmunosupresor o enfermedad anergizante con PPD>5mm Isoniacida 10 mg/kg/d (dosis max 300mg) Durante 6 meses. ( 9m a 1 año en inmunocomprometidos) MCC

Tiempos: Patogénesis Inhalación Fagocitosis en el macrófago alveolar Formación de granuloma Caseificación y diseminación EXPOSICION Diseminación prealérgica 2 a 8 semanas INFECCION 6meses a años ENFERMEDAD MCC

ENFERMEDAD TUBERCULOSA

Cuándo Sospechar? La TBC es una gran simuladora Todas las formas de presentación pueden ser de comienzo agudo o insidioso Lesiones graves pueden tener escasa repercusión clínica La manifestación pulmonar es la más frecuente. El compromiso extrapulmonar puede ser multifocal La clínica es proteiforme, en pediatría un paciente asintomático puede estar enfermo. MCC T HNRG

Distribución de 1433 casos según forma de TBC (HNRG) Siglo XXI PROMEDIO 106 CASOS ANUALES Forma n % P común 734 51 P grave 364 26 P-XP 103 7 XP 232 16 MCC

DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD ¿QUE HACEMOS FRENTE A LAS DIFICULTADES DE AISLAMIENTO DEL BACILO? DESARROLLAR MEJORES TECNICAS DE DETECCION ESTUDIAR TODOS LOS MATERIALES DISPONIBLES USAR CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE ALTO VALOR PREDICTIVO MCC

CRITERIOS DE DIAGNOSTICO 2 o más de los siguientes: HIPERERGIA TUBERCULINICA ANTECEDENTES DE EXPOSICION RADIOLOGIA COMPATIBLE BACTERIOLOGIA DIRECTA POSITIVA O HISTOLOGIA CLINICA COMPATIBLE RESPUESTA AL TRATAMIENTO EMPIRICO

CLINICA

CLINICA COMPATIBLE Síndrome de impregnación: astenia adinamia febrícula sudoración nocturna Tos crónica OB persistente Neumonía de tórpida evolución Anemia refractaria al tratamiento Peso estacionario En extrapulmonares Síndrome febril prolongado Varios focos incluyendo pulmonar Lesiones inflamatorias crónicas Líquidos con proteínas altas Falta de respuesta tratamiento inespecífico Signo-sintomatología en 216 ptes internados Fiebre MCC

EXAMENES DE DIAGNOSTICO INDICACION DE EXAMEN DE CONTENIDO GASTRICO PARA CULTIVO DE M. Pacientes sintomáticos respiratorios Pacientes con manifestación radiológica pulmonar. Pacientes con TB extrapulmonar Menores de 7 años Siempre que se pueda acceder al Laboratorio Bacteriológico sin demoras

GeneXpert MTB/Rif Nuevo método molecular, diagnostica M. tuberculosis y resistencia a R en 2 hs. Alta sens. y especificidad para muestras BK +, menor para BK- Cultivo +. Auspiciado x OMS desde fines de 2010 como método de screening. Costo: 17.000 USD + 37 USD/muestra+1000 USD/año mantenimiento. Boheme CC. NEJM 2010 MCC T HNRG

Imágenes Ecografía TAC RMN TB pleural TB ganglionar Abscesos SIGNOS Imágenes Ecografía TAC RMN TB pleural TB ganglionar Abscesos TB abdominal TB pulmonar Endobronquial Bronquiectasias Cavidades TB meníngea Neurotuberculosis Abscesos fríos Pott Peripleuritis Osteomielitis crónica Lighter Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2009 MCC T HNRG

TUBERCULOSIS MODERADA Primoinfección reciente Investigar foco de contagio exhaustivamente Asintomática frecuente Bajo rescate bacteriológico Cuándo Sospechar? Forma pulmonar común Contacto con bacilífero Síntomas o signos respiratorios persistentes que no remiten con tto adecuado Peso estacionario MCC Tisiología HNRG

ISONIACIDA + RIFAMPICINA 6 meses Complejo primario Adenopatía hiliomediastinal con periadenitis y/o signos de compresión Apertura de ángulo intertraqueobrónquico MCC Tisiología HNRG ISONIACIDA + RIFAMPICINA 6 meses PIRAZINAMIDA 2 meses

Complejo Pulmonar Primario adenopatia Lactante con sibilancias persistentes sin respuesta al tratamiento habitual atelectasia crónica que no resuelve con tratamiento adecuado

TBC PRIMARIA RX FIN DE TRATAMIENTO RX INICIAL NIÑA 6 AÑOS, ASINTOMATICA, CONVIVIENTE BACILIFERO PPD NEGATIVA INICIAL Y 12 MM A LOS 2 MESES RX FIN DE TRATAMIENTO RX INICIAL

EVOLUCIÓN INICIAL 2MESES 6MESES 24

Diagnostico diferencial neumonía timo Quiste broncogénico linfoma MCC Tisiología HNRG

CONCEPTOS LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD ESTA DETERMINADA POR : EXTENSION LESIONAL LOCALIZACION CARGA BACILAR CAPACIDAD DE RESPUESTA DEL NIÑO LA FORMA GRAVE PUEDE SER PAUCIBACILAR Y OLIGOSINTOMATICA DIAGNOSTICO TARDIO MCC T HNRG

EXTENSION LESIONAL MCC

PULMONAR GRAVE Puede ser primaria o posprimaria Alto rescate bacteriológico Es indicación de internación en aislamiento Investigar patologías asociadas MCC Tisiología HNRG

Niña de 14 años Consultó por control de foco de la hermana de 15 años con TB bacilífera, Presentaba fiebre y pérdida de 7 kg de peso Cumplió 6 meses de tratamiento con control bacteriológico negativo Aumentó 9 kg de peso Espirometria normal 17 meses después:Control ambulatorio habitual asintomática Esporádicamente leve dolor dorsal Cumpliendo 6 meses de QMP por contacto con la madre

Pulmonar grave PSEUDONEUMONICA ≈ neumonía necrotizante BRONCONEUMONIA MCC MCCTHNRG BRONCONEUMONIA

Pulmonar grave PSEUDOTUMORAL MCCTHNRG Tomografía computada: Sugiere origen inflamatorio o infeccioso Masa a ambos lados de una cisura (forma rara de diseminación tumoral) Colecciones de líquido pleural c/borde reforzado y multiloculado Nódulos hipodensos con o sin refuerzo en los bordes (considerar granuloma TBC) Presencia de colecciones anormales de aire (no se ven en Rx)

MILIAR MCCTHNRG

Siembra miliar tuberculosa cutánea Pulmonar Pleural Peritoneal Tubérculos coroideos Granuloma tuberculoide Pulmonar HNRGT

CARGA BACILAR

Lesiones focales BAAR+

TBC Pulmonar Extraprimaria De reinfección o reactivación, sin ADP Mas frecuente en segunda infancia y adolescencia Habitualmente bacilífera y cavitaria Lesiones extensas, bilaterales y con retracción MCCTHNRG ISONIACIDA + RIFAMPICINA 9 meses PIRAZINAMIDA + ETAMBUTOL 2 meses

PULMONAR GRAVE CAVITARIA MCCTHNRG

Evolución inicial 3 meses 1 año inicial 6 meses MCCTHNRG

Diagnóstico diferencial Neumonía por adenovirus Neumotórax Quistes pulmonares FQP Derrame pleural masivo Atelectasia persistente MCC T HNRG

LOCALIZACION

EXTRAPULMONARES Otras: (12%) ABDOMINAL (4%) PIEL (3%) EL 24% DE LAS FORMAS DE PRESENTACIÓN (N:341 CASOS) Otras: (12%) ABDOMINAL (4%) PIEL (3%) PERICARDITIS (2%) OTICA (1%) OFTALMICA (1%) RENAL (1%) MCC 41 41 41

TUBERCULOSIS PLEURAL (N:108) Según PATOGENESIS: Fístula broncopleural (Empiema) (N:42) Respuesta de Hipersensibilidad (Pleuresía) (N:56) Lesión granulomatosa crónica (Peripleuritis) (N: 10) MCC T HNRG

Escolar con tos irritativa y fiebre de 1 semana TUBERCULOSIS PLEURAL Escolar con tos irritativa y fiebre de 1 semana MCC T HNRG

Otro caso Lactante de 6 meses con deterioro del sensorio, convulsiones (Ingresa 2/9) imagen en meséncefalo- protuberancia del cerebro que realza con contraste Radiografía de tórax del ingreso MCCTHNRG

Contenidos gástricos y LCR: directos negativos. PPD: 0 mm Contenidos gástricos y LCR: directos negativos. 3/9: Inicia tratamiento con 4 drogas antiTBC, corticoides y vit B6 MCCTHNRG

Hna 2años ppd neg sintomática respiratoria y fiebre, inicia tto 9/10 Madre PPD 23mm adelgazamiento, dorsalgia. BAAR++ informado el 29/9 (27 días de internación de Milagros) 9 de octubre MCCTHNRG

Comportamiento de los criterios de diagnóstico MIL CAV PL MNG OA IMNUS Edad prom(a) 4 12 11 5 10 7 Foco contagiante 70 67 60 50 34 75 T evolución (d) 48 45 23 31 104 27 BCG 97 98 100 95 PPD+ INICIAL 15 Rx tx normal - 76 Confirmación bacteriológica 81 88 85 72 94 55 T internación(d) 29 24 40 44 32 Letalidad 14 3 19 9 MCC

DIFICULTADES DEL TRATAMIENTO: EVIDENCIAS Existen pocos estudios en niños y los esquemas, formulaciones y dosis se adaptan a los tratamientos en los adultos “Talle único”. La absorción, interacciones y comorbilidades también se basan en los escasos estudios en adultos Los mg/Kg/día utilizados resultan en concentraciones séricas menores a las eficaces en algunas drogas El éxito del tto se evalúa con radiología y clínica y no hay estudios de seguimiento a largo plazo Stop TB Department. A research agenda for chilhood TB WHO/HTM/TB/2007.381 MCC

Casos de TBC en menores de 15 años notificados al PNCT, con bacteriología sensible o no investigado y resistente. Argentina. 2011-2013 N= 2841 DR: N=24 (0,8%) MCC14 Fuente: Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) “Emilio Coni”, Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud (ANLIS), con base en datos del Programa Nacional de Control de la Tuberculosis y de los Programas de Control de las 24 Jurisdicciones del país. Ministerio de Salud de la Nación, Argentina, 2013.

Conceptos LA TRIADA HIPERERGIA TUBERCULINICA, RX TX COMPATIBLE Y CONTACTO CON FOCO BACILIFERO CONSTITUYE EL ARGUMENTO DE MAYOR VALOR PREDICTIVO DE LA ENFERMEDAD TB CUANDO NO DISPONEMOS DE ESTOS PARAMETROS Y LA SEVERIDAD DEL CUADRO LO REQUIERE DEBERIA INICIARSE UN TRATAMIENTO EMPIRICO HASTA REEVALUAR EL DIAGNOSTICO CON LOS RESULTADOS ISONIACIDA + RIFAMPICINA 6 meses PIRAZINAMIDA + ETAMBUTOL 2 meses MCC

TBC confirmada y fallecidos intratratamiento 23 Letalidad En 9 años se asistieron 1165 enfermos con TBC: Presentaron formas graves 526 casos (45%), falleciendo 36 (6,8%) durante el tratamiento. TBC confirmada y fallecidos intratratamiento 23 Aún con radiografía de tórax normal o mínimo compromiso se aisló Mycobacterium tuberculosis en muestras respiratorias COMORBILIDADES TOTAL INMUNOCOMPROMISO 69 % NINGUNA 22% DESNUTRICION GRAVE 26% VIH 22% NEUROLOGICAS 17% CANCER 17% RESPIRATORIAS 13% REUMATOLOGICAS 4% CARDIOPATIAS CONGENITAS 4% La letalidad atribuible a TBC (11ptes) fue significativamente más precoz (27 vs111días), en niños sin comorbilidades (64%), con signos neurológicos (73%) y no presentó relación con la edad

RAFA: Experiencia en el HNRG 2009-2013: 459 casos; 87 RAFA (5,3%) Hepatotoxicidad 42%, Hematológicas 21%, Intolerancia y dolor abdom 11%, Toxidermias 9%, Neurológicas 5%, Hiperuricemia 2%. DRESS 8 (1,7% de los tratamientos) (10% de las RAFA) Promedio de edad 12 años y de tiempo de tratamiento cumplido 30 días. Evolución: 2 muertes (25%), 3 (37%) no completaron tratamiento, 3 altas MCC

Tuberculosis Perinatal Evaluar siempre a la embarazada, aun con síntomas inespecíficos Las embarazadas no pueden recibir amino glucósidos inyectables Estudiar la placenta Estudiar al recién nacido, incluyendo focos profundos, como protocolo de sepsis Aplicar BCG No suspender la lactancia Iniciar tratamiento mientras se descarta la enfermedad Continuar seguimiento en el primer año. MCC

Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez Pacientes Perinatales AÑOS 2000-2013: 125 pacientes <2meses Complicaciones de BCG 50 (40%)(1 IDP) Contacto-QMP 49 (39%) Enfermos perinatales 26 (21%) 125 / 4865 pacientes (2,6%) 26/ 1433 enfermos (2%) 10 moderadas 13 pulmonares graves 2 pulmonar-extrapulmonar 1 extrapulmonar MCC

Susceptibilidad a Infecciones por Mycobacterium en Inmunodeficiencias Alta Intermedia Baja Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID) Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC) Susceptibilidad mendeliana a las Mycobact (MSMD) Linfocitopenia idiopática Hiper IgM ligada al X (X-HIGM) Hiper IgE (HIGE) Displasia Ectodérmica Anhidrótica (EDA-ID) Deficiencia de AC Deficiencia de Complemento Deficiencia en la adhesión leucocitaria Neutropenia Deficiencia MHC-I, IRAK-4 Asplenia MCC

22 pacientes Edad media 29 m (r: 3-228). Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez Pacientes con comorbilidad IDP - Mycobacterium 22 pacientes Edad media 29 m (r: 3-228). En 10 se diagnosticó primero la inmunodeficiencia 8 Enfermedad Granulomatosa Crónica 4 Inmunodeficiencia combinada 4 Defectos en la vía del IFNγ/IL12/IL23IL12RB1 2 Agammaglobulinemia ligada al X (XLA) 2 Hiper IgE 1 Hiper IgM En 12 se diagnosticó primero la micobacteria 11 BCGosis 82% con compromiso pulmonar y linfático. 9 Tuberculosis 2 MOT. MCC

Recomendaciones: Sospechar la asociación TB –ID en forma temprana, sin esperar la confirmación bacteriológica e inmunológica Jerarquizar la búsqueda microbiológica en diversos materiales y reiterarla al sospechar recrudescencias. Controlar toxicidad e interacciones medicamentosas, en relación al tratamiento prolongado. Comprender la complejidad y la necesidad de recursos genuinos y del trabajo multidisciplinario para la atención de estos pacientes graves. MCC

Tuberculosis en tratamientos con biológicos Especial alerta los primeros 12 meses. Interrogatorio y examen físico exahustivo. Riesgo promedio 12 veces más Iniciar profilaxis con INH en los pacientes que presenten: - PPD >5mm - Rx de tórax anormal compatible con TBC. - Antecedentes, contacto con la enfermedad Nivel de evidencia II. Recomendación B. Guías Argentinas de práctica clínica en el tratamiento de la AR .2008. Tubach F et al. Arthritis Rheum. 2009 60:1884-94 MCC

El tto biológico podría iniciarse 1 mes post inicio de QMP o en forma conjunta. Se suspenderá el biológico si se sospecha TBC activa hasta que el Dx sea descartado. Recomendaciones para la pesquisa de TB Anualmente ante modificación de terapia inmunosupresora la aparición de medio epidemiológico positivo la presencia de síntomas. Biológicos Experiencia en el HNRG 143 pts con AIJ recibieron tratamiento con 1 ó + anti TNFα: Etanercept 100, Infliximab 30 y Adalimumab 13 pts. En el transcurso del tto en 4 pts se observó viraje tuberculínico (TBL) y en otros 3 enfermedad (TBE). Todos eutróficos esquema de vacunación completo. MCC

COMENTARIOS FINALES Siempre es grave que un niño enferme de TB Rescatar el antecedente de contacto en la anamnesis en toda consulta Sospechar TB siempre en: adenopatía periférica indolora, Patrón miliar y/o cavidad pulmonar, tumefación articular crónica, meningitis a líquido claro Cultivar todos los materiales disponibles NOTIFICAR MCC T HNRG

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION!! MCC

TE TISIOLOGIA HNRG: 11 15 32 32 18 57 011 4962 0325 Mario Isabel Cristina