John E. Feliciano Alfonso, MD, MSc Cuándo utilizar FIBRATOS en DIABETES MELLITUS TIPO 2 El aporte de la Epidemiología John E. Feliciano Alfonso, MD, MSc Maestría Epidemiología Clínica Docente División de Lípidos y Diabetes Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia Hagamos de Colombia un mejor país!!!

Evidencia en monoterapia 1 Aspectos básicos Evidencia en monoterapia 2 En caso de que la diapositiva sea utilizada total o parcialmente, favor no quitar el nombre de su autor por respeto a su tiempo y a su trabajo. No incurra en plagio. Hagamos de Colombia un mejor país. 3 Terapia combinada JE Feliciano Alfonso

¿Cuáles son? Clofibrato Bezafibrato Gemfibrozil Fenofibrato Etofibrato Bezafibrato Gemfibrozil Fenofibrato Ciprofibrato En caso de que la diapositiva sea utilizada total o parcialmente, favor no quitar el nombre de su autor por respeto a su tiempo y a su trabajo. No incurra en plagio. Hagamos de Colombia un mejor país. JE Feliciano Alfonso 3

FIBRATOS: Mecanismo de acción PPARs   / JE Feliciano 2007

FIBRATOS: Mecanismo de acción Acido Retinoico Agonista PPAR LPL-1 Reducción del intercambio entre LPRTG y LDL y HDL Reducción sintesis y exportación de TG por el hígado Mayor producción hepática de HDL Apo CIII Síntesis proteinas PPAR RXR Acetil CoA carboxilasa Los PPAR se encuentran en formas monoméricas y forman heterodimeros con otro receptor X nucleares derivados del ac. Retinoico y este complejo interactúa con determinados genes influyendo en su trascripción para estimular o inhibir proteínas con funciones especificas This slide summarises the action of PPAR-agonist blinding in adipose tissue. Binding of a PPAR-agonist, such as RSG, to PPAR produces changes in the synthesis of a number of important proteins. The major metabolic effects are increased glucose uptake (via effects on GLUT-4 function) and reduced release of free fatty acids (FFA). PPAR plays a major role in the storage of FFA in adipose tissues by stimulating hydrolysis of circulating triglycerides and subsequent uptake of FFA into adipocytes. Extracellular triglycerides cannot be directly transported into adipocytes, hence the initial step in transportation involves hydrolysis of plasma-borne triglyceride through the action of LPL (lipoprotein lipase) on vascular endothelial cells. The action of LPL releases FFA, which enter the adipocyte by a process involving fatty acid transport protein (FATP) and a scavenging receptor, CD36. Finally, within the adipocyte, FFA are converted into triglycerides in a series of steps involving the enzyme acyl CoA synthetase (ACS). Reference Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S11-S19. Transcripción de genes mRNA Apo AI Apo AII ABC-A1 JE Feliciano 2007

Acetil CoA carboxilasa Fibratos – Mecanismos de acción Genes regulados por los PPAR-a activados Gen Función de su producto Efecto del PPAR-a Apo CIII Inhibe degradación de VLDL LPL-1 Hidroliza TG de QM y VLDL Apo AI Constitutiva de HDL Apo AII Constitutiva HDL SR-B1 Cesión del colesterol DE las HDL ABC-A1 Transporte reverso colesterol FABP Captación celular de Ac. grasos Acil CoA sintetasa Necesaria para oxidación AG Enzimas b-oxidación Degradación Ac. grasos Acetil CoA carboxilasa Síntesis de Ac. grasos Fibrinógeno Coagulación PCR Proteína de fase aguda COX-2 Metabolismo de Ac. grasos VCAM-1 Molécula de adhesión

1 2 3 Los FIBRATOS SON LA OPCION MAS LOGICA Fibratos – Eficacia 1 Los FIBRATOS SON LA OPCION MAS LOGICA Hipertrigliceridemia TG 25-50% 2 HDL pobres en colesterol cHDL 10-15% 3 LDL pequeñas y densas ¿Lo avala la evidencia para disminuir ECV? LOS FIBRATOS OPCION LÓGICA cLDL 10-15% Cambia el fenotipo a LDL´s + grandes y boyantes

Evidencia en monoterapia 1 Aspectos básicos Evidencia 2 Evidencia en monoterapia En caso de que la diapositiva sea utilizada total o parcialmente, favor no quitar el nombre de su autor por respeto a su tiempo y a su trabajo. No incurra en plagio. Hagamos de Colombia un mejor país. 3 Indicaciones Terapia combinada JE Feliciano Alfonso

DM2 St Mary´s, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention Study (SENDCAP) Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Trial (FIELD) NO HAY CERTEZA DEL PAPEL DE LOS FIBRATOS SOBRE LA PREVENCION DE LA ECV EN DM2 Diabetes Intervention Study (DIS) Helsinki Heart Study Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) FALLARON CULLEN DAIS (NO FUE HECHO PARA DESENLACES CLINICOS) Y DIS. REDUCCION PRONUNCIADA SENDCAP PERO NO SIGNIFICARIVA DESENLACES EN ENFERMEDAD CORONARIA Veterans Affairs High Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) Cullen et al (1974) Bezafibrate Infaction Prevention Study (BIP)

Colesterol Total 120-150 mg/dL FIELD: Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Qué se preguntó? ¿Cuáles son los efectos sobre la morbimortalidad cardiovascular de fenofibrato en pacientes con DM2? Colesterol Total 120-150 mg/dL Colesterol Total/HDL >4.0 Intensive glycaemic management with metformin in the UKPDS The UKPDS was a landmark study that has changed the way we manage type 2 diabetes. The UKPDS was essentially a comparison of the effects of intensive glycaemic management with oral antidiabetic agents or insulin with those of conventional, diet-based treatment on a range of diabetic complications. Lean patients (n=2505) were randomised to receive diet, or intensive glycaemic management with a sulphonylurea or insulin.1 Metformin was evaluated in a study in 1704 overweight patients >120% of ideal body weight) who were recruited at 15 UKPDS centres.2 Patients in this part of the UKPDS were randomised to receive diet-based treatment, or intensive glycaemic management with either metformin, a sulphonylurea or insulin. Triglicéridos 90-445 mg/dL Sin indicación clara para fibratos JE Feliciano Alfonso

9795 pacientes (62 años + 22% IAM previo/ 63% H) FIELD 9795 pacientes (62 años + 22% IAM previo/ 63% H) Aleatorización Fenofibrato 200 mg/día Placebo 5 años CT 13%  cLDL 15% TG 27%  cHDL 2% The primary endpoint was the first occurrence of either non-fatal myocardial infarction or death from coronary heart disease Enfermedad coronaria

17% 8%

200 mg/dL 200 mg/dL

RESOLVER CONTROVERSIAS DE ESTUDIOS CONFLICTIVOS META ANALISIS - AUMENTAR EL PODER - MEJORAR LA PRECISIÓN To increase power. Power is the chance of detecting a real effect as statistically significant if it exists. Many individual studies are too small to detect small effects, but when several are combined there is a higher chance of detecting an effect. 2. To improve precision. The estimation of an intervention effect can be improved when it is based on more information. 3. To answer questions not posed by the individual studies. Primary studies often involve a specific type of patient and explicitly defined interventions. A selection of studies in which these characteristics differ can allow investigation of the consistency of effect and, if relevant, allow reasons for differences in effect estimates to be investigated. 4. To settle controversies arising from apparently conflicting studies or to generate new hypotheses. Statistical analysis of findings allows the degree of conflict to be formally assessed, and reasons for different results to be explored and quantified. - RESOLVER CONTROVERSIAS DE ESTUDIOS CONFLICTIVOS

Estudio (año) n n ♀ Edad Seguimiento Tratamiento Intervención grupo Tto Control % ẋ años ẋ

Estudio (año) Razón de tasas de incidencia (Intervalo de Confianza del 95%) Muerte por Enf Coronaria Infarto al miocardio Apoplejia IAM NO FATAL + death due to CHD (e.g. fatal myocardial infarction, death due to congestive heart failure, sudden death); 0.61 (0.41-0.91) 0.72 (0.57-0.90)

Conclusiones Los fibratos presentan una tendencia a disminuir enfermedad coronaria en DM2 ¿Podría  Riesgo residual en aquellos pacientes con DM2 bajo tto con estatina al adicionar un fibrato? Esa tendencia es más pronunciada cuando no existe “contaminación” por estatinas Evidencia SIN EMBARGO, Las estatinas han demostrado evidencia contundente de prevención de morbimortalidad cardiovascular en DM2 (CARDS) En caso de que la diapositiva sea utilizada total o parcialmente, favor no quitar el nombre de su autor por respeto a su tiempo y a su trabajo. No incurra en plagio. Hagamos de Colombia un mejor país. ENTONCES, El c HDL continua siendo un objetivo secundario, después del c LDL en DM2 JE Feliciano Alfonso

Evidencia en monoterapia 1 Aspectos básicos Evidencia 2 Evidencia en monoterapia En caso de que la diapositiva sea utilizada total o parcialmente, favor no quitar el nombre de su autor por respeto a su tiempo y a su trabajo. No incurra en plagio. Hagamos de Colombia un mejor país. 3 Indicaciones Terapia combinada JE Feliciano Alfonso

Colesterol HDL < 55m / < 50 h ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Qué se preguntó? ¿Podría la adición de un fibrato a la terapia con estatinas reducir la morbimortalidad cardiovascular en DM2 vs la monoterapia con estatina? HbA1c > ó = 7.5% Intensive glycaemic management with metformin in the UKPDS The UKPDS was a landmark study that has changed the way we manage type 2 diabetes. The UKPDS was essentially a comparison of the effects of intensive glycaemic management with oral antidiabetic agents or insulin with those of conventional, diet-based treatment on a range of diabetic complications. Lean patients (n=2505) were randomised to receive diet, or intensive glycaemic management with a sulphonylurea or insulin.1 Metformin was evaluated in a study in 1704 overweight patients >120% of ideal body weight) who were recruited at 15 UKPDS centres.2 Patients in this part of the UKPDS were randomised to receive diet-based treatment, or intensive glycaemic management with either metformin, a sulphonylurea or insulin. Colesterol LDL 60 a 180 mg/dL Colesterol HDL < 55m / < 50 h Triglicéridos < 750 / 400 JE Feliciano Alfonso NEJM 1999 ; 341 : 410-8

ACCORD 5518 pacientes (62 años + 36.5% IAM previo/ 69% H) Aleatorización Fenofibrato 160 mg/día + simva Placebo + simva 4.7 años The prespecified primary outcome was the first occurrence of a major cardiovascular event, including nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or death from cardiovascular causes Primer evento CV

2.4% descontinuó 1.10 0.93 1.1% descontinuó SIN DIFERENCIAS ERCT

EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES - Dolor abdominal - Diarrea - Náusea - Vómito Pueden ser litogénicos biliares. Combinación con estatinas aumenta riesgo de rhabdomiólisis. (Gemfibrozil) Dosis bajas – Vigilancia de CPK sérica.

FDA Sistema de reportes de efectos adversos 1999-2002

ACCORD

1 2 3 4 5 INDICACIONES TG >400 mg/dL. Si son >1,000 mg/dL: URGENTE 2 Hipertrigliceridemia aislada en paciente de RCV ALTO 3 Hipertrigliceridemia aislada que no responde al CTEV en paciente de RCV INTERMEDIO O LATENTE 4 Dislipidemia combinada con cLDL<140 mg/dL 5 HDL bajo que no responde al CTEV en paciente con RCV ALTO

PRESENTACION Gemfibrozil (LOPID): Tabletas de 600 y 900 mg DOSIS MINIMA EFECTIVA = 900 mg/día DOSIS MAXIMA RECOMENDADA = 1,500 mg/día Fenofibrato Retard (NORMOLIP RETARD): Tabletas de 200 mg Dosis = 1 tableta al día Ciprofibrato (HIPERLIPEN): Tabletas de 100 mg. Dosis = 100 - 200 mg/día Bezafibrato (BEZALIP): Tabletas de 200 mg, RETARD = 400 mg Dosis = 200 - 400 mg/día

Conclusiones Evidencia La adición de fibratos a la terapia con estatinas NO reduce la morbimortalidad CV en DM2 La terapia combinada fibrato+estatina NO ES MEJOR que la monoterapia con estatinas Evidencia SIN EMBARGO, Es claro que debe considerarse su uso en situaciones TG > 400 mg/dL ó 1000 mg/dL (URGENTE) En caso de que la diapositiva sea utilizada total o parcialmente, favor no quitar el nombre de su autor por respeto a su tiempo y a su trabajo. No incurra en plagio. Hagamos de Colombia un mejor país. Puede ser útil cuando en DM2 existe HiperTG y c HDL bajo (FIELD post hoc) JE Feliciano Alfonso

Gracias por su atención John.felicianoa@gmail.com Gracias por su atención Tiziano las 3 edades del hombre Gracias por hacer de Colombia un mejor país Aunque vaya por un valle tenebroso no tengo miedo a nada porque Tú estas commigo, tu voz y tu cayado me sostienen Salmo 23,4