Intoxicación por Amanita phalloides: Síndrome ciclopeptídeo o faloidiano Fernando Becerril Moreno Residente 4ª año Servicio de Farmacia Hospital Virgen del Camino (Pamplona)

Introducción Envenenamiento por setas más grave Durante muchos años alta mortalidad (50%), actualmente < 20% 30-50% de micetismos que acuden a Servicios de Urgencias Octubre-Noviembre: condiciones climáticas ideales Otras variedades inducen este síndrome así como otros géneros: ◊ Amanita verna ◊ Lepiota ◊ Amanita virosa ◊ Galerina

Etiología Tres grupos de toxinas con diferentes mecanismos de acción: 1. FALOLISINAS: se inactivan con el calor 2. FALOTOXINAS: concentración muy inferior a dosis letal 3. AMATOXINAS: familia química de 8 miembros ◊ Esqueleto cíclico de 8 aminoácidos → CICLOPÉPTIDO ◊ Peso molecular = 900 Daltons ◊ Principalmente: α-AMANITINA y β-AMANITINA ◊ De 5 a 11 mg en 25 g (seta adulta) ◊ Dosis letal 0.1 mg/kg

Mecanismo de acción NECROSIS CELULAR Bloqueo de ARN-polimerasa II Inhibición de síntesis de ARNm Falta de transcripción de ADN Interrupción síntesis proteica NECROSIS CELULAR Todas las células nucleadas a priori serán sensibles

Farmacocinética (I) ABSORCIÓN intestinal (100%), vía porta alcanzan hígado Enterocito: 1ª célula nucleada en manifiestar acción tóxica Hepatocito: 2ª célula nucleada en manifiestar acción tóxica DISTRIBUCIÓN en forma libre (Vd ≈ espacio extracelular) Poco importante en plasma, niveles indetectables a las 48 horas METABOLISMO No son degradadas por enzima alguno

Farmacocinética (II) ENTEROHEPÁTICA ELIMINACIÓN ◊ Renal: - en grandes cantidades desde las primeras horas - detectables en orina antes de sintomatología - no presentan reabsorción tubular ◊ Biliar: CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

Manifestaciones clínicas Cuatro períodos evolutivos consecutivos (a veces se solapan) 1º. Período de incubación: libre de síntomas (6-13 horas) 2º. Período intestinal o coleriforme: ◊ gastroenteritis grave con diarrea acuosa, nauseas… ◊ pérdida de líquidos y electrolitos DESHIDRATACIÓN ◊ bioquímica hepática y coagulación normales 3º. Fase de mejoría aparente: (2 días postingesta) ◊ desaparece sintomatología por rehidratación 4º. Fase de agresión visceral: (3 días postingesta) ◊ súbito empeoramiento por insuficiencia hepatorrenal

Datos de laboratorio (I) En fase coleriforme: - ↑ hematocrito - ↑ urea DESHIDRATACIÓN - ↑ creatinina - ↓ actividad de protrombina (25%) → insuf. hepatorrenal - alteración de transaminasas (40-60%) En fase de agresión visceral: se acentúan alteraciones - hiperbilirrubinemia - hipoglucemia CITOLÍSIS - ↑ transaminasas - ↓ actividad de protrombina

Datos de laboratorio (II) de evolución ↓ valores enzimáticos ↓ valores enzimáticos (bruscamente) + + recuperación de no recuperación de valores protrombina valores protrombina RESTABLECIMIENTO NECROSIS DEL PACIENTE HEPATOCELULAR MASIVA

Diagnóstico Ante sospecha, importante establecerlo de forma precoz por: Historia clínica: gastroenteritis coleriforme en otoño y más de 6-10 horas que consumió setas Estudio botánico: difícil por ausencia de expertos Prueba de identificación y cuantificación: determinación ◊ En suero poco interés ◊ En aspirado digestivo ◊ En orina (Radio-Inmuno-Análisis)

Tratamiento (I) Debe comenzar antes de obtener confirmación analítica o de otro tipo y mantenerse hasta el 5º día postingesta Dos objetivos: 1. Restablecimiento del balance hidroeléctrico 2. Desintoxicación del organismo, evitando la absorción de toxinas y eliminando las ya absorbidas Pautas de tratamiento: ◊ Tratamiento sintomático y de soporte ◊ Eliminación de toxinas de tubo digestivo ◊ Eliminación de toxinas del organismo ◊ Antídotos ◊ Transplante hepático

48 H Tratamiento (II) CARBÓN ACTIVO TRATAMIENTO SINTOMÁTICO Y DE SOPORTE ◊ Reposición de líquidos vía IV ◊ Monitorización y determinaciones analíticas ELIMINACIÓN DE TOXINAS DE TUBO DIGESTIVO ◊ No inhibir con fármacos Fase coleriforme→LAVADO NATURAL ◊ Sonda nasoduodenal (aspiración contínua) interrumpiéndose CARBÓN ACTIVO (25-50 g en 200-400 ml) 48 H Cada 3 horas durante 30 minutos

Tratamiento (III) ELIMINACIÓN DE TOXINAS DEL ORGANISMO (Potenciación de las dos vías naturales de eliminación) ◊ Eliminación biliar: ASPIRACIÓN (SONDA)+ CARBÓN ACTIVO ◊ Eliminación renal: DIURESIS FORZADA NEUTRA → 1000 ml SF + 20 meq ClK Recomendable → 500 ml SG5% + 10 meq ClK 3-4 ml/Kg/min → 500 ml MANITOL 10% en 4 horas primer día □ Métodos de depuración extrarrenal: plasmaféresis hemodiálisis hemoperfusión

Tratamiento (IV) ANTÍDOTOS (I) ◊ Penicilina G (Unicilina®): inhibe circulación enterohepática Dosis = 12.500 U/Kg/h cada 4 horas o perfusión continua (adulto 70 kg ≈21.000.000 U/día) ◊ Silibinina (Legalon® SIL): - isómero hidrosoluble de la Silimarina - interrumpe circulación enterohepática - estimula síntesis proteica Silibyum marianum (Cardo mariano) Dosis = 5 mg/Kg/día cada 6 horas en infusión IV 2 horas (adulto 70 kg ≈ 4 viales de 350 mg/día)

Tratamiento (V) ANTÍDOTOS (II) ◊ Ácido tióctico: - coenzima que protege célula hepática - activa sistemas enzimáticos afectados - medicamento extranjero (ya no figura) Dosis = 100-200 mg en 500 ml SG 5% (no luz) TRANSPLANTE HEPÁTICO ◊ Sólo si signos de fracaso hepatocelular severo ◊ Alternativa para pequeño número de pacientes por agresividad

Pronóstico y mortalidad Ningún paciente considerado de “bajo riesgo”, parámetros clínicos de valor pronóstico: ◊ Cantidad de toxina ingerida: relación con peso corporal ◊ Período de incubación: más largo en casos leves y viceversa ◊ Tiempo transcurrido entre ingesta, llegada y tratamiento ◊ Fase clínica en momento de inicio de tratamiento ◊ Insuficiencia renal inicial: mayor gravedad y mortalidad ◊ Toxinas en orina: 120-700 ng/ml (graves o mortales) ◊ Actividad de protrombina: ↓ 30% (gran mortalidad) ◊ Actividad colinesterasa: bajos niveles ~ gravedad

Conclusiones Primera mitad de siglo mortalidad del 30% Gracias a tratamientos adecuados en la actualidad ha descendido a un 10% El establecimiento precoz del diagnóstico e ingreso inmediato es fundamental Ante sospecha por intoxicación y antes de confirmarse: - Comenzar rehidratación adecuada - Aspiración digestiva - Diuresis forzada

¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!