Nuevas evidencias para el uso de Prasugrel después de TRITON. DR. JOSE LUIS LEIVA PONS

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LO QUE YA SABEMOS DE PRASUGREL (vs. Clopi): Mayor inhibición de la agregación plaquetaria. Efecto más rápido luego de la dosis de carga. = Efecto predecible. Menor incidencia de interacciones medicamentosas, impacto del genotipo y variabilidad interindividual. Mayor incidencia de sangrado espontáneo, relacionado con instrumentación y fatal. Esperar 7 días para cirugía.

DE TRITON –TIMI 38 Y SUBESTUDIOS: Por diseño: DC pre ICPP/con anatomía conocida. Disminuyen eventos cardiovasculares (Muerte, IM y EVC). Incrementa el riesgo de sangrado. Beneficio clínico neto. Poblaciones beneficiadas: IM con elevación del ST. Diabéticos. Trombosis del stent. Poblaciones de riesgo: Historia de EVC/ICT, edad >75 años y peso <60 kg.

LO QUE NOS FALTA SABER DE PRASUGREL: Nuevas evidencias de TRITON-TIMI 38: Evolución post Cirugía de Revascularización Beneficio de dosis de 5 mg: En pacientes de peso bajo. Estudio FEATHER En pacientes de edad avanzada. Estudio GENERATIONS Dosis de carga en pacientes con SCA tratados con clopidogrel: Estudio TRIPLET Recuperación de la función plaquetaria al suspender Prasugrel Estudio RECOVERY Beneficio clínico en pacientes “resistentes” a Clopidogrel Estudio TRIGGER-PCI Uso de Prasugrel en pacientes con SCA tratados sin revascularización: Estudio TRILOGY

Smith PK, et al J Am Coll Cardiol 2012 Prasugrel Clopidogrel P Drenaje toracico 12 hrs , ml. 655 + 580 503 + 378 0.05 Transfusión plaquetaria, % 17.96 9.82 0.033 Concentrados plaquetarios U 0.78 0.39 0.047 Paquetes globulares, U 2.1 1.7 0.442 Transfusiones, # 4.4 3.0 0.463 Reexploración 11 4 -----

Smith PK, et al J Am Coll Cardiol 2012 Mortalidad por toda causa post CRC Prasugrel 1.16% vs 6.94 %Clopi A pesar de un incremento de sangrado perioperatorio, prasugrel se asoció a menor riesgo de mortalidad postCRC.

Prasugrel 5 mg in low body weight patients reduces platelet reactivity to a similar extent as prasugrel 10 mg in higher body weight patients: Results from the FEATHER trial Autores: David Erlinge,1 Jurrien Ten Berg,2 David Foley,3 Dominick J. Angiolillo,4 Henrik Wagner,1 Patricia Brown,5 Chunmei Zhou,5 Joseph A. Jakubowski,5 Thomas O. Bergmeijer,2 Stefan James,6 Kenneth Winters5 Afiliaciones: 1Dept Cardiology, Lund, Sweden; 2Dept Cardiology, Nieuwegein, Netherlands; 3Clinical Research Centre, Dublin, Ireland; 4Cardiovascular Research Center at University of Florida College of Medicine-Jacksonville, FL, USA; 5Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA; 6Uppsala Clinical Research Center, Uppsala, Sweden.

Objetivos Primarios y Secundarios FEATHER Objetivos Primarios y Secundarios Demostrar no-inferioridad por análisis de farmacodinamia de prasugrel 5-mg DM en pacientes con peso <60 kg versus prasugrel 10-mg DM en pacientes ≥60 kg. Evaluada por Agregación Plaquetaria Máxima (MPA) inducida por 20mM ADP. Predosis hasta 12 + 2 días de mantenimiento. Comparar la farmacodinamia de los regímenes de mantenimiento (5 mg prasugrel, 10 mg prasugrel, y 75 mg clopidogrel) medidos por LTA (MPA), VerifyNowTM P2Y12 (PRU) y VASP (PRI) en cada grupo de peso. PD = pharmacodynamic

Study Design FEATHER 10 mg Prasugrel 10 mg Prasugrel 5 mg Prasugrela Aspirin Run-in Phase Study Drug Treatment Phase Period 1 (Single-Blind) Period 2 (Double-Blind) Period 3 (Double-Blind) Randomize 10 mg Prasugrel 10 mg Prasugrel 5 mg Prasugrela Aspirin Treatment 75 mg Clopidogrel 75 mg Clopidogrel 5 mg Prasugrel 5 mg Prasugrel Check inclusion/exclusion criteria; Obtain consent 10 mg Prasugrela We performed a blinded, three-period cross-over study in stable CAD patients weighing <60 kg (LBW) or ≥60 kg (HBW) examining PD with prasugrel (5 or 10 mg) and clopidogrel 75 mg. After a run-in phase on aspirin, the patients were assigned with prasugrel 5 or 10mg for period 1 based on their body weight and also randomised into different treatment sequences for the cross-over periods 2 and 3. Then in a cross-over design patients were randomised to clopidogrel 75 mg, prasugrel 5 or 10 mg. 75 mg Clopidogrel 75 mg Clopidogrel Visits Days 1 -21 to -5 2 1 3 12b 4 24b 5 36b a Randomization to a treatment sequence occurs at Visit 2. Patients <60 kg will receive 5 mg prasugrel during Period 1, while patients ≥60 kg will receive 10 mg prasugrel during Period 1. b Minimum of 10 days and maximum of 14 days between visits

PFP: MAP con ADP 20 µM ADP por LTA) FEATHER PFP: MAP con ADP 20 µM ADP por LTA) Bajo peso (<60 kg) Mayor peso (≥60 kg) NO-INFERIOR 100 100 80 80 60 60 MPA % 20 µM ADP 40 40 20 20 Within the weight groups prasugrel 10 mg reduced platelet aggregation more than 5 mg prasugrel. However, the 5 mg dose in LBW had a similar effect as the 10 mg dose in HBW. p>0.05 p>0.05 p<0.05 p<0.05 p<0.001 p<0.001 BL Pras 5-mg Pras 10-mg Clop 75-mg BL Pras 5-mg Pras 10-mg Clop 75-mg p-values adjusted for covariates

FEATHER VASP-PRI y VerifyNow P2Y12 en pacientes que reciben Prasugrel 5 mg (BPC) y 10 mg (APC) VASP VerifyNow P2Y12 ---- = HPR threshold ---- = HPR threshold p > 0.05 p > 0.05 Prasugrel 5 mg en pacientes con BPC no fué significativamente diferente comparado con prasugrel 10 mg en pacientes APC con análisis por VASP y VerifyNowP2Y12. HPR = High on treatment Platelet Reactivity.

FEATHER VASP-PRI y VerifyNow P2Y12 en pacientes que reciben Prasugrel 5 mg (BPC) y Clopidogrel 75 mg (APC) VASP VerifyNow P2Y12 ---- = HPR threshold ---- = HPR threshold [p-values for VASP-PRI 0.069; VerifyNow p=0.054] p = 0.07 p = 0.05 En pacientes con BPC, prasugrel 5 mg resultó en mayor efecto antiplaquetario por VASP y VerifyNowP2Y12 comparado con clopidogrel 75 mg. HPR = High on treatment Platelet Reactivity.

Resumen y Conclusiones FEATHER Resumen y Conclusiones En pacientes tratados con aspirina con enfermedad arterial coronaria estable: El PFP demostró no inferioridad para MAP por LTA en pacientes con prasugrel 5mg de peso bajo (BPC: <60 kg) versus prasugrel 10mg pacientes con peso mayor (APC ≥60 kg). Comparado con clopidogrel 75 mg en pacientes con bajo PC, prasugrel 5 mg resultó en mayor inhibición de la actividad plaquetaria con similar tasa de eventos de sangrado. Estos datos farmacodinámicos apoyan el uso recomendado de dosis de mantenimiento con prasugrel 5 mg en pacientes con bajo peso corporal.

GENERATIONS Study OBJETIVO PRIMARIO: Demostrar no-inferioridad por análisis de farmacodinamia de prasugrel 5 mg DM en pacientes de edad avanzada (Very Elderly > 75 años) versus prasugrel 10 mg DM en pacientes no añosos (45 a 75 años de edad). Evaluación por Agregación Plaquetaria Máxima (MPA) inducida por 20mM ADP.

GENERATIONS Study VerifyNow P2Y12 y VASP Prasu 5 mg (>75 años) vs Prasu 10 mg (45-75) Prasu 5 mg (>75 a) vs Clopi 75 mg Mayores de 75 años

GENERATIONS Study CONCLUSIONES: El PFP de Máxima Agregación Plaquetaria (MPA) demostró no-inferioridad de prasugrel 5 mg en > 75 años versus prasugrel 10 mg en 45-75 años. Diferencia significativa en Prasugrel 5 mg > 75 años, comparado con prasugrel 10 mg en 45 – 75 años. Mas no respondedores en prasugrel 5 mg >75 años comparado con prasugrel 10 mg (45 – 75 años). El efecto antiplaquetario de prasugrel 5 y 10 mg, y clopidogrel 75 mg fue similar en ambos grupos de edad. En los > 75 años, prasugrel 5 mg tuvo más efecto antiplaquetario que clopidogrel 75 mg.

Price MJ, et al. JACC 2012

Price MJ, et al. JACC 2012

Price MJ, et al. JACC 2012 El tiempo de recuperación después de la suspensión de tienopiridinas depende de la magnitud de la inhibición plaquetaria con tratamiento, en general, más lenta con prasugrel comparada con clopidogrel. El tiempo de inactivación con prasugrel fué consistente con los lineamientos que recomiendan un periodo de espera después de la suspensión.

Evaluación farmacodinámica basal, 1 y 4 horas después de la dosis. JACC 2012; 59: 1681-7 Objetivo: Evaluar el efecto de diferentes dosis de carga de prasugrel en pacientes bajo tratamiento de mantenimiento con prasugrel si se requiere ICP. Evaluación farmacodinámica basal, 1 y 4 horas después de la dosis.

En pacientes que reciben dosis de mantenimiento de prasugrel, una nueva dosis de carga de 60 mg de prasugrel se asoció con inhibición plaquetaria más rápida y más potente que dosis menores.

Tratamiento con DC prasugrel con o sin clopidogrel previo en pacientes con SCA Posibilidad Biológica: “No hay diferencia en la farmacodinamia entre de dosis de carga de Prasugrel solo vs. Clopidogrel + Prasugrel” PRASUGREL DC UNICA CLOPIDOGREL + PRASUGREL DC PRASUGREL (AM) CLOPIDOGREL (AM) Receptores P2Y12 AM=active metabolite; LD=loading dose, PD=Pharmacodynamic

Diseño del estudio Pacientes con SCA programados a ICP* Aspirina TRIPLET Study Diseño del estudio Pacientes con SCA programados a ICP* Placebo Clopidogrel 600 mg Prasugrel 60 mg Prasugrel 30 mg Prasugrel 10 mg Aspirina Angiografía diagnóstica En caso de ICP: Verify Now post DC placebo/clop, muestra genómica Verify Now -P2Y12: 2 ± 1 hr, 6 ± 1 hr**, 24 ± 4 hr Verify Now-P2Y12: 72 ± 24hr *STEMI, UA/NSTEMI anticipated to undergo PCI within 24 hours, **Primary endpoint LD=Loading Dose, VN=VerifyNow, PCI= Percutaneous Coronary Intervention, mg=Milligram, ACS=Acute Coronary Syndrome, Hr=hour

Puntos Finales de Farmacodinamia (Población de farmacodinamia) TRIPLET Study Puntos Finales de Farmacodinamia (Población de farmacodinamia) PFP: PRU a 6 hrs PF Secundario: % Inhibición a 6 hrs P=0.188 P=0.809 n= 43 n= 38 n= 45 n= 43 n= 38 n= 45 LS mean* (SE) 57.86 (11.86) 35.61 (12.36) 53.92 (11.74) LS mean difference (CI) 22.24 (-10.98, 55.47) 3.93 (-28.20, 36.07) LS mean* (SE) 79.87 (3.95) 86.77 (4.13) 78.55 (3.93) LS mean difference (CI) -6.89 (-18.02, 4.24) 1.33 (-9.44, 12.10) *MMRM specification: response variable = treatment + visit + treatment by visit + country

TRIPLET Study Conclusiones En pacientes con SCA sometidos a ICP, la administración de una dosis de carga de prasugrel 60 mg no mostró diferencia significativa en Inhibición Plaquetaria, medida con VN-P2Y12 PRU a 6 hrs., independientemente de si fueron o no pretratados con dosis de carga de clopidogrel 600 mg. Sin importar el brazo de tratamiento, la reactividad plaquetaria, medida con VN-P2Y12 PRU, a 2, 6, 24 y 72 horas post-prasugrel DC no mostró diferencia. Aunque sin poder para seguridad, hubieron pocos eventos de sangrado posteriores a la dosis de carga de prasugrel (30 or 60 mg) con o sin pretratamiento con una dosis de carga de clopidogrel 600 mg.

Testing platelet Reactivity In patients underGoing elective stent placement on clopidogrel to Guide alternative thErapy with pRasugrel TRIGGER-PCI Study Trenk D, et al. JACC 2012; 59: 2159-64 Objetivo: Investigar la eficacia, seguridad y efecto antiplaquetaria de prasugrel comparado con clopidogrel en pacientes con alta reactividad plaquetaria bajo tratamiento (HTPR) post intervención coronaria percutánea electiva. LBCT V3_4 FinalTACW_Trial Protocol and Organization_Franz-Josef Neumann_V1.0_2010-08-27 TRIGGER-PCI TCT2011LBCT V3_4 FinalTACW_Trial Protocol and Organization_Franz-Josef Neumann_V1.0_2010-08-27 TACW_Trial Protocol and Organization_Franz-Josef Neumann_V1.0_2010-08-27 27 27 27 27 27 27 27

Flow-chart TRIGGER-PCI Study ICP exitosa con SLD sin complicaciones y sin uso de Inh. GPIIb/IIIa Post-ICP VerifyNow P2Y12 (PRU) 2 - 7 horas después de DM de clopidogrel 75 mg al día 1 post-ICP N ~6500 Si PRU > 208 No No-Respondedor Respondedor A B C N = 1075 N = 1075 N = 4350 “Brazo Prasugrel” Prasugrel LD 60 mg Prasugrel MD 10 mg QD + Clopidogrel placebo “Brazo Clopidogrel” Placebo LD Clopidogrel MD 75 mg QD + Prasugrel placebo “Terapia esandar” Clopidogrel MD 75 mg QD Estudio no intervencionista (Registro) N = 2,150  33% Seguimiento clínico y VerifyNow ciego a los 90 y 180 días PFP: Muerte CV, o IM a los 6 meses.

Distribución de VerifyNow P2Y12 PRU luego de DC con Clopidogrel 600mg y una DM. 81.0% PRU ≤208 19.0% PRU >208 Total n=3,283 pacientes

Actividad plaquetaria por VerifyNow P2Y12: Prasugrel 10mg vs Actividad plaquetaria por VerifyNow P2Y12: Prasugrel 10mg vs. Clopidogrel 75mg QD ITT - population Median with interquartile range; 10-90% percentile

Proporción de pacientes con HOTP por VerifyNow P2Y12 (PRU >208) 70.4% 70.8% 5.9% 5.8%

Resumen de los puntos finales primarios y secundarios adjudicados por CEC Prasugrel N=212 Clopidogrel N=211 p HR (95% CI) Días bajo tratamiento (mediana) 174 - PFP de eficacia: Muerte CV o IM 1 (0.5%) PF secundarios clave de eficacia: IM Rehospitalización por eventos isquémicos cardiacos 2 (0.9%) 4 (1.9%) 0.992 0.99 (0.14-7.03) RVB Urgente TS Definitiva EVC Muerte CV Mortalidad toda causa LBCT V3_4 FinalTACW_Trial Protocol and Organization_Franz-Josef Neumann_V1.0_2010-08-27 TRIGGER-PCI TCT2011LBCT V3_4 FinalTACW_Trial Protocol and Organization_Franz-Josef Neumann_V1.0_2010-08-27 32 32 32 32 32

Resumen y conclusión: Efectividad de Prasugrel vs Clopidogrel después de ICP electiva Se observó HOTPR (>208 PRU por VerifyNow P2Y12) con menor frecuencia que la esperada. Comparado con la dosis estándar de clopidogrel 75 mg QD, prasugrel 10 mg QD disminuyó la reactividad plaquetaria en pacientes con HOTPR con clopidogrel, luego de ICP electiva. Debido a la baja incidencia de complicaciones periprocedimiento en pacientes sometidos a ICP electiva, no fué posible evaluar el riesgo-beneficio del tratamiento con prasugrel. El estudio se suspendió tempranamente.

TRILOGY ACS Study Design Medically Managed UA/NSTEMI Patients Randomization Stratified by: < 75 yrs = 7800 ≥ 75 yrs ~ 2500 N  10, 300 Age, Country, Prior Clopidogrel Rx (Primary analysis cohort – Age < 75 yrs) Med Management Decision ≤ 72 hrs (No Prior Clopidogrel Given) Med Management Decision ≤ 10 days (Clopidogrel Started ≤ 72 hrs OR on Chronic Clopidogrel) Low Dose ASA + Low Dose ASA + Clopidogrel 75 mg MD Prasugrel 5* or 10 mg MD Clopidogrel 300 mg LD + 75 mg MD Prasugrel 30 mg LD + 5* or 10 mg MD Minimum Rx Duration: 6 months; Maximum Rx Duration: 30 months * For subjects < 60 kg or ≥ 75 years Primary Efficacy Endpoint: CV Death, MI, Stroke www.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00699998 34 34

LAS PREGUNTAS QUE RESPONDERA TRILOGY: Beneficio de Prasugrel vs. Clopidogrel en pacientes con SCA NO tratados con revascularización. Correlación entre inhibición de la agregación plaquetaria con eventos clínicos. Riesgo de sangrado por el uso de Prasugrel a largo plazo en pacientes con SCA tratados medicamente. Beneficio de la dosis de 5 mg en mayores de 75 años. Incidencia de neoplasias en pacientes tratados con Prasugrel.

CONCLUSIONES: (En estudios de farmacodinamia) la dosis de 5 mg en pacientes >75 años y < 60 kg tiene efecto inhibidor de la agregación plaquetaria similar a 10 mg en pacientes <75 años y >60 kg. Mayor efecto que clopidogrel 75 mg. Prasugrel inhibe la agregación plaquetaria en pacientes “resistentes” a clopidogrel.

CONCLUSIONES: En pacientes con terapia crónica con prasugrel, una dosis de carga de 60 mg incrementa la inhibición de la agregación plaquetaria. Luego de la suspensión de prasugrel el efecto antiplaquetario persiste hasta 7 días. En pacientes sometidos a CRC, incrementa el riesgo de sangrado, pero disminuye eventos CVs.