Registro Multicéntrico y Prospectivo Dior: resultados preliminares B. Vaquerizo 1, A. Serra 1, F. Miranda 1, V. Martínez, JA. Gómez-Hospital 2, A. Cequier 2, A. Iñiguez 3, JA. Baz 3, G. Bastos 3, E. Fernández 4, O. Rodríguez 4, J. Mauri 4, M. Sádaba 5, JA. Rumoroso 5, A. Subinas 5, R. García-Borbolla 6, A. Gomez 6, J. Oneto Otero 6, A. Martínez 7, F. Bossa 8, S. Rodríguez 8, R. Moreno 9, A. Saez 9. H. Del Mar 1 (Barcelona), H. de Bellvitge 2 (Barcelona), H. Meixoeiro 3 (Vigo), H. Trías i Pujol 4 (Barcelona), H. de Galdakao 5 (Galdakao), H. de Jerez 6 (Jerez), H. Gral. de Castellón 7 (Castellón), H. Univ. Canarias 8 (Tenerife), H. La Paz 9 (Madrid)

Introducción En la era de los DES, existe un pequeño, pero significativo, grupo de pacientes, en los que el implante de un stent (BMS o DES) podría se considerado inadecuado o incluso perjudicial Restenosis del stent Vaso pequeño (≤ 2.5mm) Lesiones de bifurcación (111, 101, 011) Lesiones ostiales (001) Contraindicación para doble antiagregación

Introducción Tratamiento de la restenosis del stent: 1. Alfonso F et al. JACC Degertekin M at al. JACC Lemos PA at al. Circulation 2004 Está associado a un elevado índice de segunda restenosis 1,2 Menor, pero aún elevado riesgo de restenosis associado al tto de un DES con un segundo DES 3

Introducción Angioplastia sobre vaso pequeño: Con independencia del tipo de ICP (BMS/DES): el (peque ñ o) tamaño del vaso es un potente predictor de restenosis Elezi S, et al. Circulation Elezi S et al. JACC Moses JW et al. N Engl J Med 2003

Introducción 001: Diferentes técnicas, llamadas "S" strategies 8 by the "European bifurcation group 9", pero todas, ellas asociadas a un relativo elevado índice de restenosis 8. Rizik DG et al. J Invasive Cardiol Louvard et al. Catheter Cardiovasc Interv. 08. Lesiones de bifurcación: 111, 101, 011, 001 (Medina) La mejor estrategia no está del todo clara. Incluso en la era de los DES, el índice de restenosis a nivel de la rama lateral es aún elevado 7 7. Colombo A et al. Circulation 2004 Dificultad: localización de la lesión (dificultad técnica, técnicas de doble stent….) y tamaño del vaso (freq. ≤ 2.5mm)

Objectivo Evaluar la eficacia y seguridad del balón farmacoactivo (paclitaxel) Dior TM (Palex/Eurocor) en estas situaciones de alto riesgo de restenosis y/o trombosis del stent, en pacientes del mundo real

Metodologia: Diseño del registro 190 pacientes y 199 lesiones tratadas utilizando el balón farmacoactivo-paclitaxel (Dior TM ) fueron incluidas en el registro Registro prospectivo y multicéntrico: 9 centros Doble antiagregación mínimo 1 mes, variable según el tipo de lesión/riesgo de sangrado Indicaciones: Restesnosis intra-stent. Vaso pequeño. Lesiones de bifurcación (111,101, 011, ostiales 001). Contraindicació DA. Contraindicaciones: Clínicas: IMEST<24h, Shock cardiogénico Angiográficas: calcificación, tortuosidad previa, trombo, longitud de la lesión mayor de 30mm (que implique utilización de >1 balón de 30mm para una lesión)

Paciente que cumple criterios de inclusión y no los de exclusión Protocolo: Diagrama de flujo Pre-dilatación (balón de menor longitud que el balón Dior) Dior dilatación (> presión nominal y mínimo 60seg) No éxito: BMS Seguimiento Seguimiento clínico al mes, 6 y 12 meses. Control angiográfico 40% de los pacientes a los 6-8 meses. Recogida datos: Éxito angiográfico: estenosis residual post <50% a nivel de la lesión diana y ausencia de disección ≥ al tipo B

Balón 1ª y 2ª Generación Dior TM (Eurocor-Palex) Paclitaxel + Balón diseñado con 3 capas de superfície porosa (nanoporos) que protegen a la droga del efecto de lavado rápido Recubrimiento del balón 3µg per mm 2 de superfície Tratamiento mediante dimethilsulfate formando microcristales Dior 1ª G Posa et al. CAD 2008 Dior 2ª G La droga se disuelve en Shellac o “goma laca” polímero, natural biocompatible + Hemetsberger R, Posa A et al. J. Kardiol 2009

Balón 2ªGeneración Dior TM (Eurocor-Palex) Shellac + paclitaxel: producen un recubrimiento brillante, impermeable y casi transparente del balón Balón dior recubierto con el shellac + paclitaxel Refracción óptica del shellac da un aspecto brillante a la superfície del balón

Experimentos in-vitro: un breve contacto de la droga con especímenes celulares (vasculares/musculat.lisa) inhiben la proliferación celular de forma sostenida (>14 días) Balón 2ªG Dior TM (Eurocor-Palex) Eficacia en la inhibición de la proliferació neointimal post-daño vascular a los 14 días post-dilatación, comparado con el balón convencional Aleatoritzados N=33Estudios pre-clínicos: Hemetsberger R, Posa A et al. J. Kardiol 2009

Tiempo de inflado: 30/45 vs 60 segundos Hemetsberger R, Posa A et al. J. Kardiol 2009 Concentración de paclitaxel a nivel de la pared del vaso dilatado con balón dior, depende del tiempo de inflado Meseta de concentración tisular de la droga 29±3 52±6 196±44 202±36 184±59

Dior 2ªGeneración Hemetsberger R, Posa A et al. J. Kardiol 2009 Distribución homogenea de la droga* en la superificie del vaso “Oregon green 488 Fluorescent paclitaxel conjugate” PEB DES Imágenes Microscopio de fluorescencia Penetración vertical de la droga en el tejido vascular de hasta 2mm

Balón Dior 2ªGeneración: In-vitro/In-vivo modelo animal Paclitaxel droga conocida: un breve contacto de la droga con especímenes celulares inhiben la proliferación celular de forma sostenida (>14 días) Balón dior vs balón estándar: Eficacia en la inhibición de la proliferació neointimal post-daño vascular a los 14 días post- dilatación, comparado con el balón convencional Dior 1ª vs 2ª Generación: Droga + aglutinante (modif proceso recubrimiento del balón) + balón con diseño especial (3 capas nanoporosas) Hasta 20 veces mayor concentración de droga a nivel tejido vascular Max. concentración de paclitaxel tisular se alcanza con un tiempo de inflado de 30-45seg (Dior 1ªG 60seg) (mejor tolerancia) Dior 2ªG: Paclitaxel fluorescente: Penetración vertical de la droga en el tejido vascular hasta 2mm Distribución homogénea de la droga por la superfiecie del vaso

Resultados clínicos iniciales prometedores: Tractamiento de la restenosis intra-stent Estudios randomizados: (Paccocath ISR I 10 y ISR II 11 / 108 pac.) Balón estándar vs balón paclitaxel Estudio randomizado: PEPCAD II trial (RIS de BMS) (66/65) : Balón Paclitaxel (SeQuent Please) vs stent paclitaxel Scheller B et al. New Engl J Med Scheller B et al. Clin Res Cardiol Fanggoday JC et al. Cath Cardiovasc Interv 2008 Concepto: Balón farmacoactivo (Paclitaxel) Tractamiento de les lesions de bifurcación DEBIUT registry (Balón Dior. 20pac (12pac 111bif), 1-4 mes) 13 TCT 09: PEPCAD 5 registry: (28 pac.-bif. CI, 9 mes, seguim.) 11. Unverdorben M, Scheller B et al. Circulation 2009 Se excluye: Infarto “agudo y no agudo” de miocardio (≤48-72h.) 11,12,13 RIS de DES 12, insuf renal 11,12, FE ≤ 30% 13 Vaso pequeño ≤ 2.5mm 12,13

Población Edad (años) 65.6  10.4 Varón (%)80.0 (152) Factores de Riesgo (%) Diabetes31.6 (60) Hipertensión71.1 (135) Dislipidemia63.2 (120) Tabaquismo31.1 (59) Insuf. renal (creat >1.3mg/dl)15.6 (25) Características clínicas (n=190) Antecedentes de (%) IM (%)38.9 (74) Angioplastia (con stent)66.8 (127) Presentación clínica (%) SCA (%) 54.2 (103) IMEST>24h 4.7 (9) FE (≤ 50%) 31.5 (45) Edad (años) 65.6  10.4 Varón (%)80.0 (152) Factores de Riesgo (%) Diabetes31.6 (60) Hipertensión71.1 (135) Dislipidemia63.2 (120) Tabaquismo31.1 (59) Insuf. renal (creat >1.3mg/dl)15.6 (25) Antecedentes de (%) IM (%)38.9 (74) Angioplastia (con stent)66.8 (127) Presentación clínica (%) SCA (%) 54.2 (103) IMEST>24h 4.7 (9)

Población Características de las lesiones: Indicación angiográfica para Dior (%) Restenosis intrastent55.8 (106) Lesión de novo Vaso pequeño <2.5mm*41.6 (79) Lesión de bifurcación (111,101,011)*13.02 (25) Lesión ostial (001)*10.0 (19) Contraindicación para DAG*10.0 (19) Tipo de lesión (%) Restenosis intrastent55.8 (106) Lesión de novo 44.2 (84) Tipo de stent restenosado (%) BMS54.8 (57) DES 45.2 (47)

Población Características de las lesiones: Segmento y Arteria tratada (%) DA media16.8 (32) Primera diagonal14.7 (28) Primera marginal11.4 (22) DA proximal8.9 (17) Cx proximal8.4 (16) Lesión de bifurcación (%)37.4 (71)

Valores son % i (n) de pacientes Abordaje radial54.2 (103) Catéter 6F87.9 (167) Nº Stents adicionales (otras lesiones No diana)32.6 (62) DES en otras lesiones No diana24.2 (46) Pre-dilatatión balón estándar100 (199) Diámetro, mm (media  DS) 2.4  0.5 Longitud, mm (media  DS) 14.5  4.1 Balón Dior Diámetro, mm (media  DS) 2.7  0.5 Longitud, mm (media  DS) 19.1  5.0 Principal presión de inflado, mmHg, (media  DS) 13.7  3.5 Tiempo de inflado (seg). (media  DS) 94.9  37.8 Post-dilatatión balón estándar27.5 (42) Inh. anti IIb-IIIa2.6 (5) Población Característiques del procedimiento: Abordaje radial54.2 (103) Catéter 6F87.9 (167) Nº Stents adicionales (otras lesiones No diana)32.6 (62) DES en otras lesiones No diana24.2 (46) Pre-dilatatión balón estándar100 (199) Diámetro, mm (media  DS) 2.4  0.5 Longitud, mm (media  DS) 14.5  4.1 Balón Dior Diámetro, mm (media  DS) 2.7  0.5 Longitud, mm (media  DS) 19.1  5.0 Principal presión de inflado, mmHg, (media  DS) 13.7  3.5 Tiempo de inflado (seg). (media  DS) 94.9  37.8 Post-dilatatión balón estándar27.5 (42) Inh. anti IIb-IIIa2.6 (5)

Resultados Valores son,mm, (media  DS) En 16 lesiones (8.4%) se implantó un stent (BMS) post Dior por estenosis residual  50% y/o dissección ≥tipo B Análisis QCA Pre-angioplastiaPost-angioplastia Diámetre de referencia2.4  0.5 Longitud de la lesión13.2  6.7 MDL (minin diam. luminal)0.78   0.5 % estenosis69.8   9.9

Eventos Acumulados a 1 mes MACE n=179/189 (95% seguim.) 0.6% (1/179) % Non Hierarchical Ranking Resultados: 1 mes (179 pac.) * Elevación CPK y/o Troponina (3 veces VUN) + 1 criterio de: síntomas y/o alt. ECG 0.6% (1/179) 1.1% (2/179) 0% **Trombosis definitiva del stent (ARC) 0.6% (1/179) 1.7% (3/179)

Eventos Acumulados a 6 meses MACE n=104/142 (73% seguim.) 2.9% (3/104) % Non Hierarchical Ranking Resultados: 6 meses (104 pac.) * Elevación CPK y/o Troponina (3 veces VUN) + 1 criterio de: síntomas y/o alt. ECG 5.7% (6/104) 2.9% (3/104) 8.7% (9/104) 0.9% (1/104) **Trombosis definitiva del stent (ARC): Se implantó stent post dior y Stop clopidogrel a los 3 meses 5.7% (6/104) 8.7% (9/104)

Restenosis a los 6 meses 3 centros: 2 indicac. >75% RIS y 1 centro indicac >75% vaso pequeño Centros con seguimiento angiográfico sistemático actual >60%. 1 centro: seguim angio 90% (27/30): Restenosis 11.1% (3) y TLR 3.3%. Indicación Dior: vaso pequeño 75% (incluyendo 001,111...). RIS 22%. PresentaciónTiempo desde el ICP Indicac. dior Stent post dior Indic. stent post dior VasoDMTLR 1Angina estable5mesesVaso pequeño Si (BMS de 2mm) disecciónDA media si 2Angor estable<1 mesVP + 001no-OM1noNo 3Dolor torácico6mesesVaso pequeño no-D1noNo Caso 1: Vaso 2mm. Disección (BMS 2mm). Restenosis oclusiva 5 meses, tratamiento mediante DES Case 2: OM1 ostial. Vaso muy pequeño <2mm. Recoil post angio límite 47%. Reoclusión sin muñón (stump) <1mes, tto médico. Case 3: Diagonal. Vaso muy pequeño <2mm. Dolor torácico atípico, tto médico.

CD distal: Restenosis de stent farmacoactivo Caso_1 (FPR) Del Mar Hospital, Barcelone

Predilatación balón estándar Dilatación DIOR Caso_1 (FPR) Del Mar Hospital, Barcelone

Resultado inmediato Immediat result Caso_1 (FPR) Del Mar Hospital, Barcelone

Caso_1 (FPR) El paciente permanecía asintomático. Control angiográfico a los 6 meses Del Mar Hospital, Barcelone

Dior_13_APO Meixoeiro Hospital, Vigo Restensosis BMS a nivel DA media

Pre-dilatación 2.5x9 18atm Balón Dior 2.5x20 20atm/60sec. Meixoeiro Hospital, Vigo Dior_13_APO

Postdilatación 3x8 20atm Meixoeiro Hospital, Vigo Dior_13_APO

Meixoeiro Hospital, Vigo Dior_13_APO Resultado

Seguimiento angiográfico a 6 meses En el seguimiento clínico el paciente permanece asintomático (7 meses) Dior_13_APO Meixoeiro Hospital, Vigo

Primera diagonal, lesión ostial y proximal 001, vaso pequeño Caso_7 Del Mar Hospital, Barcelone

Pre-dilatación: baló 2x20mmn Dior 2x25 mm, 16 atm/120 seg. Caso_7 Del Mar Hospital, Barcelone

Resultado inmediato Caso_7 Del Mar Hospital, Barcelone

Asintomático. 8-m control angiográfico Caso_7

Lesión DA media y primera diagonal (vaso pequeño) Caso_3_MG Del Mar Hospital, Barcelone

Predilatación balón estándar Dilatación DIOR Caso_3_MG Del Mar Hospital, Barcelone

Stent farmacoactivo al DA media Caso_3_MG Del Mar Hospital, Barcelone

El paciente permanecía asintomático. Control angiográfico a los 6 meses Caso_3_MG Del Mar Hospital, Barcelone

Resultado inmediato Caso_3_MG Del Mar Hospital, Barcelone

En pacientes y en situaciones del mundo real, en las que las intervenciones previas han mostrado un elevado riesgo de restenosis y/o trombosis del stent... Conclusiones La utilización de este nuevo balón farmacoactivo (paclitaxel) Dior TM, de acuerdo con la estrategia descrita, proporciona excelentes resultados a corto y medio plazo con <6% TLR y <9% de MACE a los 6 meses

Conclusiones Resultados preliminares, realmente prometedores: En restenosis intrastent 11 : acordes con los resultados publicados, teniendo en cuenta: En esta serie, pacientes no seleccionados, del mundo real: incluyendo pacientes con IM, con insuf renal, vasos <2.5mm, RIS de DES (48%)… Y utilizando en este registro definiciones menos restrictivas de Infarto de miocardio y trombosis del segmento tratado En vaso pequeño y muy pequeño resultados realmente sorprendentes, Incluyendo como vaso pequeño a ramas laterales en lesiones de bifurcación verdadera (111,011,101) y lesiones ostiales (001) 11. Unverdorben M, Scheller B et al. Circulation 2009

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TLR acumulado a 6 meses TLR6/1045.7% CasosPresentaci ón clínica del TLR Tiempo desde el ICP Indicac. dior Stent post dior Indic. stent post dior EdadInsuf renal DMFEAntec de stent 1Angina estable 5mesesVaso pequeño Si (BMS)disección44nosi60%si 2IM no-q3mesesRIS(DES)--75no 50%si 3Angina inestable 6mesesRIS(BMS)--51NDno65%si 4IM no-q1mesRIS(DES)--64nosi54%si 5Angina inestable 6mesesRIS(BMS)--68no 63%si 6IM no-q6mesesVaso pequeño Si (ND)disección65no 55%no Case 2: misma longitud balón de predilatación y balón dior Case 6: stop clopidogrel a los 3 meses post angioplastia. Trombosis del stent y TLR.

Muerte cardíaca acumulada a 6 meses Muerte card.3/1042.9% CasosTiempo desde el ICP Presentac i ó n cl í nica del Dior Indicaci ó n del Dior Causa muerte N º vasos afectad os Stents adicionale s otros vasos Complet e revasc. Eda d Insuf renal DMFE 15moSCARIS(DES)EAP2no 75nosi44% 21moAngor estable RIS(BMS)súbita1-si86si 38% 31moSCARIS(BMS)súbita2siSi62no 45% Caso 1: Paciente que a los 2 meses presentó IM no q. Causa de la muerte: EAP a los 5 meses. Caso 2: Paciente de 89 años con insuf renal (Creat 2.2 mg/dl.) y disfunción del VI (FE38%) Caso 3: En el mismo procedimiento implante de 2 DES solapados a la CD Caso 2: Paciente de 89 años con insuf renal (Creat 2.2 mg/dl.) y disfunción del VI (FE38%) Caso 3: En el mismo procedimiento implante de 2 DES solapados a la CD

Intreventional Procedure: Bifurcated Coronary Lesions Medina Clasification DIOR to treat the SB* (above nominal pressure and at least 60 seg.) Stent MV Jailing SB wire Exchange wires Kissing Balloon with with regular balloons if judged necessary +/- Pre-dilate MV Wire both branches Pre-dilate the SB (regular balloon, shorter than the DIOR) SB stenting in case of No SB angiographic success (Provisional T-stenting technique) * No SB angiographic succes: left to operator´s discretion: T-stenting (BMS) or follow provisional T-stenting…. *SB angiographic succes: final residual stenosis type B coronary dissection

Cantidad de paclitaxel en plasma tras 5 minutos postdilatación con dior Hemetsberger R, Posa A et al. J. Kardiol 2009 Paclitaxel plasma: Solo se detecta a los 60seg y no se detecta pasados 10min post dior Tiempo de inflado: 30/45 vs 60 segundos

Resultados N= 190 pacientes. Seguimiento medio 5.3  4.1 meses Del seguimiento posible a 1 mes, en 189 pac., se ha completado en 179 (95%) Del seguimiento posible a 6 mes, en 142 pac., se ha completado en 104 (73%) Hasta el momento no hay pacientes perdidos, sino "no contactados", lo que podría sobreestimar el % de eventos adversos a 6 meses